| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| early stage localized Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali localizzato in fase iniziale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| early stage localized renal cancer |
| cancro renale localizzato in fase iniziale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038395 |
| E.1.2 | Term | Renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To compare disease-free survival (DFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) of nivolumab combined with ipilimumab versus placebo infusions in participants with localized renal
cell carcinoma, with a predominantly clear cell histology, who have undergone a nephrectomy.
Part B: To compare disease-free survival (DFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) of nivolumab versus placebo infusions in participants with localized renal cell carcinoma, with a predominantly clear cell histology who have undergone nephrectomy |
Parte A: confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) come definita dal BICR (Blinded Independent Central Review) delle infusioni di nivolumab in combinazione con Ipilimumab vs placebo in partecipanti con carcinoma a cellule renali localizzato, con una istologia prevalentemente a cellule chiare, che hanno subito una nefrectomia.
Parte B: confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) come definita dal BICR (Blinded Independent Central Review) delle infusioni di nivolumab vs placebo in partecipanti con carcinoma a cellule renali localizzato, con una istologia prevalentemente a cellule chiare, che hanno subito una nefrectomia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) Part A: To compare overall survival (OS), including the 5-year OS rates, of nivolumab combined with ipilimumab vs placebo infusions in participants with localized renal cell carcinoma with a predominantly clear cell histology who have undergone a nephrectomy
Part B: To compare overall survival (OS), including the 5-year OS rates, of nivolumab versus placebo infusions in participants with localized renal cell carcinoma with a predominantly clear cell histology who have undergone a nephrectomy
Part B: To evaluate differences in disease-free survival (DFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) and overall survival (OS) of contemporaneously randomized nivolumab combined with ipilimumab participants versus nivolumab participants with localized renal cell carcinoma, with a predominantly clear cell histology, who have undergone a nephrectomy.
2) To describe the safety and tolerability of nivolumab combined with ipilimumab |
1) ¿ Parte A: confrontare la OS, compresi i tassi di OS a 5 anni, delle infusioni di Nivolumab in combinazione con ipilimumab vs placebo nei partecipanti con carcinoma a cellule renali localizzato con una istologia prevalentemente a cellule chiare che hanno subito una nefrectomia
¿ Parte B: Confrontare la sopravvivenza globale, compresi i tassi di OS a 5 anni, delle infusioni di Nivolumab vs placebo nei partecipanti con carcinoma a cellule renali localizzato con una istologia prevalentemente a cellule chiare che hanno subito una nefrectomia
¿ Parte B: Valutare le differenze in DFS come definita dal BICR e OS di partecipanti contemporaneamente randomizzati alla combinazione nivolumab più ipilimumab vs partecipanti randomizzati a nivolumab con RCC localizzato con una istologia prevalentemente a cellule chiare che hanno subito una nefrectomia
2) Descrivere la sicurezza e la tollerabilità della combinazione nivolumab più ipilimumab e nivolumab in monoterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: RevProt01
Date: 22/03/2017
Title: Phase 3 Randomized Study Comparing Nivolumab and Ipilimumab
Combination vs Placebo in Participants with Localized Renal Cell Carcinoma
Who Underwent Radical or Partial Nephrectomy and Who Are at High Risk
of Relapse.
Objectives: Additional research is optional for all study participants, except where
retention and/or collection is prohibited by local laws or regulations,
ethics committees, or institutional requirements.
This collection for additional research is intended to expand the
translational R&D capability at Bristol-Myers Squibb, and will support as
yet undefined research aims that will advance our understanding of
disease and options for treatment. It may also be used to support health
authority requests for analysis, and advancement of pharmacodiagnostic
development to better target drugs to the right patients. This may also
include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease
pathways, progression and response to treatment etc.
Pharmacogenomics
Version: RevProt01
Date: 22/03/2017
Title: Phase 3 Randomized Study Comparing Nivolumab and Ipilimumab
Combination vs Placebo in Participants with Localized Renal Cell Carcinoma
Who Underwent Radical or Partial Nephrectomy and Who Are at High Risk
of Relapse.
Objectives: Additional research is optional for all study participants, except where
retention and/or collection is prohibited by local laws or regulations,
ethics committees, or institutional requirements.
This collection for additional research is intended to expand the
translational R&D capability at Bristol-Myers Squibb, and will support as
yet undefined research aims that will advance our understanding of
disease and options for treatment. It may also be used to support health
authority requests for analysis, and advancement of pharmacodiagnostic
development to better target drugs to the right patients. This may also
include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease
pathways, progression and response to treatment etc.
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Farmacogenetica
Versione: RevProt01
Data: 22/03/2017
Titolo: Studio randomizzato di fase 3, di confronto della combinazione nivolumab pi¿ ipilimumab vs placebo in partecipanti affetti da carcinoma a cellule renali localizzato, che sono stati sottoposti a nefrectomia radicale o parziale e sono ad alto rischio di recidiva (sez. 9.8)
Obiettivi: La ricerca addizionale ¿ facoltativa per tutti i partecipanti allo studio, salvo dove la conservazione e / o la raccolta dei campioni siano vietate da leggi o regolamenti locali, dai Comitati etici o dai requisiti istituzionali.
Questa raccolta per la ricerca addizionale ha lo scopo di espandere la capacit¿ traslazionale di ricerca e sviluppo di Bristol-Myers Squibb e supporter¿ scopi di ricerca non ancora definiti che miglioreranno la comprensione delle malattie e delle opzioni per il trattamento. Potrebbe anche essere utilizzata per sostenere le richieste dell'autorit¿ sanitaria per l'analisi e l'avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico, al fine di meglio identificare i farmaci migliori per i giusti pazienti. Questo pu¿ anche includere l'esplorazione genetica / genomica finalizzata ad esplorare i percorsi della malattia, la progressione e la risposta al trattamento.
Farmacogenomica
Versione: RevProt01
Data: 22/03/2017
Titolo: Studio randomizzato di fase 3, di confronto della combinazione nivolumab pi¿ ipilimumab vs placebo in partecipanti affetti da carcinoma a cellule renali localizzato, che sono stati sottoposti a nefrectomia radicale o parziale e sono ad alto rischio di recidiva (sez. 9.8)
Obiettivi: La ricerca addizionale ¿ facoltativa per tutti i partecipanti allo studio, salvo dove la conservazione e / o la raccolta dei campioni siano vietate da leggi o regolamenti locali, dai Comitati etici o dai requisiti istituzionali.
Questa raccolta per la ricerca addizionale ha lo scopo di espandere la capacit¿ traslazionale di ricerca e sviluppo di Bristol-Myers Squibb e supporter¿ scopi di ricerca non ancora definiti che miglioreranno la comprensione delle malattie e delle opzioni per il trattamento. Potrebbe anche essere utilizzata per sostenere le richieste dell'autorit¿ sanitaria per l'analisi e l'avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico, al fine di meglio identificare i farmaci migliori per i giusti pazienti. Questo pu¿ anche includere l'esplorazione genetica / genomica finalizzata ad esplorare i percorsi della malattia, la progressione e la risposta al trattamento.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Kidney tumor has been completely resected resected with negative surgical margins obtained. The randomization must occur no less than 4 weeks and less or equal to 12 weeks prior to randomization. Partial nephrectomy is allowed provided all inclusion
criteria are met and negative surgical margins are obtained.
b) Post-nephrectomy tumor shows RCC with a predominately clear cell
histology, including participants with sarcomatoid features.
c) Pathological TNM staging per AJCC staging version 2010:
i) pT2a, G3 or G4, N0M0
ii) pT2b, G any, N0M0
iii) pT3, G any, N0M0
iv) pT4, G any, N0M0
v) pT any, G any, N1M0
d) Participants must have no clinical or radiological evidence of
macroscopic residual disease or distant metastases (M0) after
nephrectomy
i) Baseline tumor assessment, performed 4 to approximately 12 weeks
after nephrectomy, shows no metastasis or residual tumor lesions per
local review and as confirmed by Blinded Independent Central Review
(BICR). Results of BICR of the baseline tumor assessment confirming
absence of metastasis or residual tumor lesions must be received before
randomization.
Note: participants with one or more regional lymph nodes identified with
short axis more or equal to 15 mm on the baseline tumor assessments
are considered to have gross residual disease and are therefore
ineligible.
e) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1.
f) Either a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue block or unstained tumor tissue sections, obtained within 3 months prior to enrollment, preferably from nephrectomy, with an associated pathology
report, must be submitted to the central laboratory prior to randomization. FFPE block or 20 unstained slides is ideal, but a minimum of 10 unstained slides will be acceptable if tumor tissue is limited. Biopsy should be excisional, incisional, or core needle. Fine needle aspiration is unacceptable for submission. |
A) il tumore renale deve essere stato completamente resecato ottenendo margini chirurgici negativi e la randomizzazione deve avvenire più di 4 settimane e meno di (o uguale a) 12 settimane prima della data di randomizzazione. La nefrectomia parziale è consentita purché tutti i criteri di inclusione siano stati rispettati.
B) Il tumore post-nefrectomia deve essere identificato come RCC con una istologia prevalentemente a cellule chiare, inclusi i partecipanti con caratteristiche sarcomatoide.
C) Staging patologico TNM per AJCC staging versione 2010:
I) pT2a, G3 o G4, N0M0
Ii) pT2b, qualsiasi G, N0M0
Iii) pT3, qualsiasi G, N0M0
Iv) pT4, qualsiasi G, N0M0
V) qualsiasi pT, qualsiasi G, N1M0
D) i partecipanti non devono avere evidenza clinica o radiologica di malattia residua macroscopica o metastasi distanti (M0) dopo nefrectomia
I) La valutazione basale del tumore, eseguita da 4 a circa 12 settimane dopo la nefrectomia, non deve mostrare metastasi o lesioni tumorali residue in accordo alla valutazione locale e come confermato dal BIRC. I risultati della valutazione tumorale basale fatta dal BICR che confermano l'assenza di metastasi o di lesioni tumorali residue devono essere ricevuti prima della randomizzazione.
Nota: i partecipanti con uno o più linfonodi regionali identificati con asse corto maggiore o uguale a 15 mm in base alle valutazioni basali del tumore sono ritenuti affetti da malattia residua lorda e non sono quindi eleggibili.
E) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status (PS) tra 0-1.
F) prima della randomizzazione dovrà essere inviato al laboratorio centralizzato un blocco di tessuto fissato in formalina e paraffina (FFPE) oppure delle sezioni non colorate del tessuto tumorale, ottenuti entro 3 mesi precedenti l’arruolamento, preferibilmente dalla nefrectomia, con associato un report di patologia. Il blocco FFPE o le 20 slides non colorate sono l’ideale, ma sarà accettabile un minimo di 10 slides non colorate se il tessuto tumorale è limitato. La biopsia dovrebbe essere escissionali, incisionali e ago aspirato (core needle). L’ago aspirato con ago sottile non è accettabile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) Any severe or serious, acute or chronic medical or psychiatric
condition or laboratory abnormality that may increase the risk
associated with study participation or study drug administration
including ongoing or active infection requiring parental antibiotics
b) Participants with a condition requiring systemic treatment with either
corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other
immunosuppressive medications within 14 days prior to the first dose of
study drug. Topical, ocular, intra-articular, intranasal, inhaled steroids,
and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone or the
equivalent are permitted in the absence of active immune disease.
c) Uncontrolled adrenal insufficiency
d) Participants with an active known or suspected autoimmune disease.
Participants with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring
hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or
alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected
to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll. |
A) qualsiasi condizione medica o psichiatrica seria o grave, acuta o cronica o qualunque anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci, inclusa una infezione continua o attiva che richieda antibiotici per via parentale
B) Partecipanti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di equivalente di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Steroidi per via topica, orale, intra-articolare, intranasale, inalati e dosi di steroidi per la terapia sostituiva surrenalica> 10 mg al giorno di prednisone o di
equivalenti sono consentiti in assenza di malattia immunitaria attiva.
C) insufficienza surrenalica non controllata
D) Partecipanti con una malattia autoimmune nota o sospetta attiva. I partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia sostituiva ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o con condizioni per le quali non si prevede una ricaduta in assenza di un fattore innescante esterno possono essere arruolati.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is DFS (disease-free survival). |
| DFS (sopravvivenza libera da malattia) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint of DFS will be programmatically determined based on the disease recurrence date provided by the BICR. DFS is defined as the time from randomization to development of local disease recurrence (ie, recurrence of primary tumor in situ or occurrence of a secondary RCC primary cancer), distance metastasis, or death, whichever came first. |
| L'endpoint primario della DFS verrà determinato in modo programmatico sulla base della data di recidiva della malattia fornita dal BICR. La DFS è definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e lo sviluppo della recidiva della malattia locale (cioè, ricorrenza del tumore primario in situ o presenza di un cancro secondario del cancro RCC primario), metastasi a distanza o morte, a seconda di quale si verifichi prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival OS |
| sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS, defined as the time between the date of randomization and the date of death. For participants without documentation of death, OS will be censored on the last date the participants were known to be alive.
DFS and OS in contemporaneously randomized combination and monotherapy participants. |
OS, definita come il tempo che intercorre tra la data della randomizzazione e la data della morte. Per i partecipanti per i quali non si ha documentazione della morte, l' OS sarà censita sulla base dell'ultima data in cui si era a conoscenza che i partecipanti fossero vivi.
DFS ed OS in partecipanti contemporaneamente randomizzati alla combinazione ed alla monoterapia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial is defined as the last participant's last study visit or phone
call. |
| la conclusione della sperimentazione ¿ definita come l¿ultima visita di studio o l¿ultimo contatto telefonico dell¿ultimo partecipante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
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