| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced solid tumors in HIV-1 infected patients |
| tumores sólidos avanzados en pacientes infectados por VIH-1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced tumors in patients infected by human immunodeficiency virus |
| tumores avanzados en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the feasibility of durvalumab (MEDI4736) monotherapy at the recommended dose of 1500mg every 4 weeks in solid tumors in HIV-1-infected patients. |
| Explorar la viabilidad de la monoterapia con durvalumab (MEDI4736) en la dosis recomendada de 1500 mg cada 4 semanas en tumores sólidos en pacientes infectados con VIH-1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess ORR (objective response rate) (RECIST 1.1 and irRECIST) and duration of response, to evaluate the PFS (Progressive free survival) rate at 6 months, to evaluate the OS (overall survival) rate at 12 months. |
| Evaluar la ORR (RECIST 1.1 e irRECIST) y la duración de la respuesta, evaluar la tasa de PFS a los 6 meses y evaluar la tasa de OS a los 12 meses. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained from the subject prior to performing any protocolrelated
procedures, including screening evaluations.
2. Age > 18 years at time of study entry.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
4. Life expectancy of > 16 weeks
5. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
- Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (> 1500 per mm3)
- Platelet count ≥ 100 x 109/L (>100,000 per mm3)
- Serum bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to subjects with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of haemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician.
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ≤ 5x ULN
- Serum creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance.
6. Female subjects must either be of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history: ≥60 years old and no menses for ³1 year without an alternative medical cause; OR history of hysterectomy, OR history of bilateral tubal ligation, OR history of bilateral oophorectomy) or must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
7. Subject is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
8. Subjects with histologically or cytologically-documented lung cancer, head and neck cancer, cervical cancer, melanoma, anal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, triple negative breast cancer, bladder or renal cancer, refractory to standard treatment, intolerant of standard treatment, or for which no standard therapy exists or who refuse the standard treatment.
9. Subjects may be included irrespectively of number of previous lines of treatment for advanced disease.
10. Prior palliative radiotherapy must have been completed at least 2 weeks prior to start the study treatment (subjects may receive localized palliative radiotherapy while receiving study drug).
11. Documented HIV-1 infection with a CD4 count over 350 cells/mm3.
12. Subjects with brain metastases are eligible if they are asymptomatic, are treated or are neurological stable for at least 2 weeks without the use of steroids or on stable or decreasing dose of < 10 mg daily prednisone or equivalent. |
1. Los pacientes deberán firmar el consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio.
2. Pacientes mayores de 18 años a su entrada en el estudio.
3. ECOG 0-2
4. Esperanza de vida > 16 semanas
5. Función analítica normal en los siguientes parámetros:
- Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
- Recuento de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L (> 1500 per mm3)
- Plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100,000 per mm3)
- Bilirrubina ≤ 1.5 x ULN.
Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada
en ausencia de hemólisis o patología hepática). Estos pacientes solo se permitirá incluirlos después de consultarlo con su médico.
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN excepto si tienen metástasis en hígado que se permitirá ≤ 5x ULN.
- Clearence de creatinina CL>40 mL/min por formula Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976) o por orina de 24h.
6. Las mujeres no podrán tener potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por historia: ≥60 años y sin menstruación durante ³1 año sin una causa médica alternativa, historia de histerectomía, historia de ligadura tubárica bilateral, historia de oforectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo de suero negativo a la inclusión en el estudio.
7. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluyendo el tratamiento y visitas programadas y exámenes, incluyendo el seguimiento.
8. Sujetos con cáncer de pulmón histológicamente o citológicamente documentado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, melanoma, cáncer anal, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama triple negativa, cáncer de vejiga o renal, refractario al tratamiento estándar, intolerante al tratamiento estándar , o para los que no existe terapia estándar o que rechazan el tratamiento estándar.
9. Los sujetos podrán ser incluidos independientemente de las líneas anteriores de tratamiento para su carcinoma avanzado.
10. La radioterapia paliativa previa deberá haberse completado al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento (los sujetos podrán recibir radioterapia localizada durante el tratamiento del estudio).
11. Infección de HIV documentada con un contaje de células CD4 de más de 350 cel/mm3.
12. Los sujetos con metástasis cerebrales con elegibles siempre y cuando estas sean asintomáticas, estén tratadas o sean estables al menos en las 2 semanas anteriores sin uso de esteroides o dosis decreciente de < 10 mg diarios de prednisona o equivalente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study. Previous enrollment in the present study.
2. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks.
3. Other untreated coexisting HIV related malignancies.
4. Any previous treatment with a PD1, PD-L1 or PD-L2 inhibitor, including durvalumab.
5. Receipt of the last dose of anti-cancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, endocrine therapy, targeted therapy, biologic therapy, tumor embolization, monoclonal antibodies, other investigational agent) 28 days prior to the first dose of study drug.
6. Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) ≥470 ms calculated from 3 electrocardiograms (ECGs) using Fridericia’s Correction.
7. Current or prior use of immunosuppressive medication within 28 days before the first dose of durvalumab, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid.
8. Any unresolved toxicity (CTCAE grade 2) from previous anti-cancer therapy. Subjects with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be exacerbated by the investigational product may be included (e.g., hearing loss, peripherally neuropathy).
9. Any prior Grade ≥3 immune-related adverse event (irAE) while receiving any previous immunotherapy agent, or any unresolved irAE >Grade 1.
10. Active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years NOTE: Subjects with vitiligo, Grave’s disease, or psoriasis not requiring systemic treatment (within the past 2 years) are not excluded.
11. Any syndrome that requires systemic corticosteroid/immunosuppressive medications EXCEPT for syndromes which would not be expected to recur in the absence of an external trigger (vitiligo, autoimmune thyroiditis, or type 1 diabetes mellitus are permitted to enroll).
12. Active or prior documented inflammatory bowel disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis).
13. History of primary immunodeficiency.
14. History of allogeneic organ transplant.
15. History of hypersensitivity to durvalumab or any excipient.
16. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any subject known to have evidence of acute or chronic hepatitis B or C, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the subject to give written informed consent.
17. Known history ofactive tuberculosis.
18. Any serious or uncontrolled medical disorder or active infection non HIV, that would impair the ability of the subject to receive the treatment of protocol therapy under treating physician criteria.
19. Subjects with previous malignances (except non melanoma skin cancer, and cancer in situ of: bladder, gastric, colon, cervical/dysplasia, melanoma, breast) are excluded unless a complete remission was achieved at least 5 years prior to study entry and no additional therapy is required or anticipated to be required during the study period.
20. Receipt of live attenuated vaccination within 30 days prior to study entry or within 30 days of receiving durvalumab.
21. Female subjects who are pregnant, breast-feeding, male, or female patients of reproductive potential who are not employing an effective method of birth control.
22. Any condition that, in the opinion of the investigator, would interfere withevaluation of study treatment or interpretation of patient safety or study results.
23. Symptomatic or uncontrolled brain metastases requiring concurrent treatment, inclusive of but not limited to surgery, radiation and/or corticosteroids.
24. Subjects with uncontrolled seizures. |
1. Participación en la planificación y/o realización de este estudio. O inclusión previa en este estudio.
2. Participación en las últimas 4 semanas en otro ensayo clínico con un producto en investigación.
3. Otras neoplasias HIV relacionadas cohexistentes con la malignidad actualmente.
4. Cualquier tratamiento previo con inhibidores PD1, PD-L1 o PD-L2, incluido durvalumab.
5. El paciente deberá haber recibido la última dosis de terapia para su tumor (quimioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapias dirigidas a diana terapéutica, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, u otros medicamentos en investigación) 28 días antes de la primera dosis del estudio Intervalo QT medio corregido de la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.
6. Intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la fórmula de Fridericia.
7. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días previos a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no deben exceder los 10 mg / día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
8. Cualquier toxicidad no resuelta (CTCAE grado 2) de la terapia previa recibida para el tumor. Los sujetos con alguna toxicidad irreversible que no se vea exacerbada por el producto en investigación podrán ser incluidos. (pej: pérdida de capacidad auditiva,neuropatía periférica).
9. Cualquier evento adverso previo inmunorelacionado Grado ≥3 (irAE) que suceda mientras se está recibiendo cualquier inmunoterapia, o cualquier irAE >Grado 1.
10. Cualquier enfermedad autoinmunitaria documentada dentro de los 2 años previos.Nota: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave, o psoriasis que no necesiten tratamiento sistémico (en los dos años anteriores) no serán excluidos.
11. Cualquier síndrome que requiera corticosteroides/medicamentos inmunosupresores EXCEPTO para síndrome que no se esperaría que se repitan en ausencia de un desencadenante externo (vitíligo, tiroiditis autoinmune o diabetes mellitus tipo 1) se les permitirá ser incluidos en el estudio.
12. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)).
13. Historia de inmunodeficiencia primaria.
14. Historia de trasplante de órganos alogénico
15. Historia de hipersensibilidad a durvalumab o a cualquiera de sus excipientes
16. Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo, pero no limitado a, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa incluyendo cualquier sujeto conocido por tener evidencia de Hepatitis B o C aguda o crónica o enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto de dar su consentimiento informado por escrito.
17. Historia conocida de tuberculosis activa.
18. Cualquier alteración médica no controlada o infección active (no VIH), que pueda comprometer la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio según criterio del investigador.
19. Sujetos con tumores previos (excepto cáncer de piel no melanoma y cáncer in situ de: Vejiga, gástrico, colon, cervical/displasia, melanoma, mama) a menos que se haya logrado una remisión complete al menos 5 años antes de la inclusión en el estudio y que no requieran ninguna terapia adicional o que no se prevé que sea necesaria durante el período del estudio.
20. Pacientes que hayan recibido cualquier vacuna con organismos vivos atenuados en los 30 días antes de la inclusión en el estudio dentro de los 30 días en los que deba administrase durvalumab.
21. Mujeres embarazadas o lactantes. Hombre o mujeres con potencial reproductivo que no estén usando un método efectivo de control de la natalidad.
22. Cualquier condición que en opinión del investigador pueda interferir en la evaluación del tratamiento del estudio o en la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
23. Metástasis cerebrales no controladas que requieran tratamiento concomitante, incluido pero no limitado a cirugía, radiación y/o corticosteroides.
24. Sujetos con ataques incontrolados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To explore the feasibility of durvalumab (MEDI4736) monotherapy at the recommended dose of 1500mg every 4 weeks in solid tumors in HIV-1-infected patients. |
| Explorar la viabilidad de la monoterapia con durvalumab (MEDI4736) en la dosis recomendada de 1500 mg cada 4 semanas en tumores sólidos en pacientes infectados con VIH-1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| Al final del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To assess ORR (objective response rate) (RECIST 1.1 and irRECIST) and duration of response, to evaluate the PFS (Progressive free survival) rate at 6 months, to evaluate the OS (overall survival) rate at 12 months. |
| Evaluar la ORR (RECIST 1.1 e irRECIST) y la duración de la respuesta, evaluar la tasa de PFS a los 6 meses, evaluar la tasa de OS a los 12 meses. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| Al final del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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