| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced unresectable or Metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer |
CÁNCER GÁSTRICO O DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA LOCALMENTE
AVANZADO IRRESECABLE O METASTÁSICO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastric cancer is a disease in which malignant (cancer) cells form in the lining of the stomach |
| El cancer gastrico es una enfermedad en la cual celulas malignas (cancer) se forman en el revestimiento del estómago |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy (including Objective Response) of immunotherapy based treatment combinations in all arms during Stage 1 |
| Evaluar en todos los grupos la eficacia (incluyendo la respuesta objetiva) de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia durante la fase 1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy (including Progression-free survival [PFS] after randomization, Overall survival [OS] after randomization, OS at specific timepoints [e.g., 6 and 12 months], Duration of response and Disease control) of immunotherapy based treatment combinations in all arms during Stage 1
•To evaluate the efficacy of immunotherapy based treatment combinations in all arms during Stage 1 and Stage 2
•To evaluate the safety of immunotherapy-based treatment combinations in all arms during Stage 1 and during Stage 2
•To identify the recommended dose of cobimetinib in combination with atezolizumab and mFOLFOX6 (Arm A of the First-Line [1L] Cohort) during Stage 1
•To characterize the PK profile of drugs that are administered as part of an immunotherapy-based treatment combination during Stage 1 and Stage 2
•To evaluate the immune response to drugs that are administered as part of an immunotherapy-based treatment combination during Stage 1 and Stage 2 |
•Evaluar la eficacia ( incluyendo la SSP) tras la aleatorización, SG tras la
aleatorizacion, SG en puntos temporales específicos (ej.6 y 12 meses), Duración de a respuesta y control de la enfermedad de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia durante la fase 1. -Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia en todos los grupos durante las fases 1 y 2. -Evaluar la seguridad de las combinaciones de tratamientos
basados en inmunoterapia en todos los grupos durante las fases 1 y 2 -Determinar la dosis recomendada de cobimetinib en combinación con atezolizumab y mFOLFOX6 (grupo A de la cohorte de primera línea) -Establecer el perfil farmacocinético de fármacos que se administran como parte de una combinación de tratamientos basados en inmunoterapia durante las fases 1 y 2 -Evaluar la respuesta inmunitaria a los fármacos que se administran como parte de una
combinación de tratamientos basados en inmunoterapia durante las fases 1 y 2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Stages 1 and 2
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
- Measurable disease (at least one target lesion) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version (RECIST) v1.1
- Adequate hematologic and end organ function
- Negative HIV test at screening
- Negative hepatitis B surface antigen test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or positive total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening
- Negative HCV antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
- Tumor accessible for biopsy
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures as outlined for each specific treatment arm
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm
Inclusion Criteria for Stage 1
- Age >=18 years at the time of signing Informed Consent Form
- ECOG Performance Status of 0 or 1
- Life expectancy >3 months, as determined by the investigator
- Histologically or cytologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic adenocarcinoma of gastric or gastroesophageal junction
- Availability of a representative tumor specimen that is suitable for determination of PD-L1 and/or additional biomarker status by means of central testing
- Only for the 1L Cohort: patients whose tumors are without HER2 amplification documented by fluorescence in situ hybridization (FISH) or in situ hybridization (ISH) or are negative by immunohistochemistry (IHC) 0 or +1 on previously collected and assessed tumor tissue upon initial diagnosis of disease by local laboratory testing
Inclusion Criteria for Stage 2
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0ï€2
- Participation in the 2L Cohort during Stage 1
- Patients in a control arm during Stage 1: ability to initiate Stage 2 treatment within 3 months after experiencing unacceptable toxicity, provided that Medical Monitor approval for entry into Stage 2 is obtained, or disease progression per RECIST v1.1 while receiving treatment
- Patients in an experimental arm during Stage 1: ability to initiate Stage 2 treatment within 3 months after experiencing unacceptable toxicity not related to atezolizumab, provided that Medical Monitor approval for entry into Stage 2 is obtained, or loss of clinical benefit as determined by the investigator while receiving treatment
- Availability of a tumor specimen from a biopsy performed upon discontinuation of Stage 1 (if deemed clinically feasible by the investigator) because of unacceptable toxicity, disease progression per RECIST v1.1, or loss of clinical benefit as determined by the investigator |
-Criterios de inclusión para las fases 1 y 2
-Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador
-Enfermedad cuantificable (al menos una lesion indicadora) según el RECIST v. 1.1
-Función hemática y del órgano afectado adecuada
-Prueba negativa de VIH en la seleccion
-Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
-Prueba del antígeno central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección o prueba del HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección
-Prueba de anticuerpos del VHC negativa en la selección o prueba de anticuerpos del VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección
-Tumor accesible para biopsia
Para mujeres en edad fértil: acceder a mantenerse en abstinencia o a utilizar los métodos anticonceptivos indicados para cada grupo de tratamiento específico
Para hombres: acceder a mantenerse en abstinencia (abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar métodos anticonceptivos, y acceder a no donar esperma Criterios de inclusión para la fase
Criterios de inclusion para Fase1
- Edad> = 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado
- ECOG P Estado funcional según el ECOG de 0 o 1erformance Status of 0 or 1
-Esperanza de vida # 3 meses, determinada por el investigador.
-Adenocarcinoma localmente avanzado, irresecable o metastásico, histológicamente o citológicamente confirmado, de unión gástrica o gastroesofágica
-Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar los niveles de PD-L1 y/o el estado de otros biomarcadores mediante una prueba central
-Solo para la cohorte 1L: los pacientes cuyos tumores no presenten amplificación del gen HER2 según las pruebas de hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación in situ (ISH) o den un resultado negativo de 0 o + 1 en las pruebas de inmunohistoquímica (IHQ) de tejidos tumorales previamente recogidos y evaluados por un laboratorio local de pruebas analíticas tras el diagnóstico inicial de la enfermedad _
Criterios de inclusión para la fase 2
Estado funcional según el ECOG de 0-2.
Participación en la Cohorte 2L durante la Etapa 1
Pacientes en un grupo de control durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 durante los 3 meses posteriores tras presentar una toxicidad inaceptable, siempre que se obtenga la autorización del monitor médico para participar en la fase 2, o se observe progresión de la enfermedad según el RECIST v. 1.1 durante el tratamiento
Pacientes en un grupo experimental durante la fase 1: poder iniciar el
tratamiento de la fase 2 durante los 3 meses posteriores tras presentar una
toxicidad inaceptable no relacionada con atezolizumab, siempre que se obtenga la
autorización del monitor médico para participar en la fase 2, o si hubiera pérdida de
beneficios clínicos durante el tratamiento, según lo determine el investigador.
Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras
la interrupción de la fase 1 (si el investigador lo considera factible desde un punto
de vista clínico) debido a una toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad según el RECIST v. 1.1, o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for Stages 1 and 2
- Prior treatment with any of the protocol-specified study treatments, with the exception of chemotherapy, radiotherapy, and atezolizumab given in Stage 1
- Patients with a signet ring cells dominant carcinoma (>50% of the tumor)
- Weight loss >5% within 4 weeks prior to screening
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites
- Uncontrolled tumor-related pain
- Uncontrolled hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy
- Symptomatic, untreated, or actively progressing central nervous system (CNS) metastases
- History of leptomeningeal disease
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan
- Known clinically significant liver disease
- Active tuberculosis
- Treatment with therapeutic oral or intravenous antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Significant cardiovascular disease within 12 months prior to initiation of study treatment, or unstable arrhythmia or unstable angina within 3 months prior to initiation of study treatment
- Significant bleeding disorder, vasculitis, Grade >=3 hemorrhage, or significant bleeding episode from a gastrointestinal tract event within 3 months prior to initiation of study treatment
- History of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or any other significant thromboembolism within 3 months prior to initiation of study treatment
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Treatment with anticoagulation with warfarin, low-molecular-weight heparin, or similar agents for therapeutic purposes
- History of malignancy other than gastric or gastroesophageal junction carcinoma within 2 years prior to screening
- History of severe allergic, anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency or thymidylate synthase gene polymorphism predisposing the patient to 5-FU toxicity
- Treatment with systemic immunostimulatory medication within 4 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to the initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 weeks prior to initiation of study treatment
Exclusion Criteria for 2L Cohort, Stage 1
- Urinary protein is >1 + on dipstick and the required following 24-hour urine collection shows urinary protein >2000 mg
- Serious or non-healing wound, peptic ulcer, or bone fracture within 28 days prior to initiation of study treatment
- History of gastrointestinal perforation and/or fistulae within 6 months prior to initiation of study treatment
- Presence of a bowel obstruction, history or presence of inflammatory enteropathy, or extensive intestinal resection, Crohn disease, ulcerative colitis, or chronic diarrhea
- Uncontrolled arterial hypertension >=140/>=95 mmHg despite standard medical management
- Chronic therapy with non-steroidal anti-inflammatory agents
Exclusion Criteria for Stage 1
- Systemic treatment for gastric cancer within 2 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to initiation of study treatment
- Prior treatment with T-cell co-stimulating or immune checkpoint blockade therapies, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
- Treatment with investigational therapy within 28 days prior to initiation of study treatment
- Patients with Type 2 diabetes mellitus currently under treatment with DPP 4 inhibitors
- Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
Exclusion Criteria for Arms Containing Cobimetinib during Stages 1 and 2
- Prior treatment with MAPK inhibitors (including cobimetinib)
- Inability to swallow medication or malabsorption condition that would alter the absorption of orally administered medications
- Inability to tolerate atezolizumab during Stage 1
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) below institutional lower limit of normal or below 50%, whichever is lower
- History of or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination that is considered a risk factor for neurosensory retinal detachment, central serous chorioretinopathy, retinal vein occlusion (RVO), or neovascular macular degeneration
Exclusion Criteria for Atezo + PEGPH20 Arm during Stage 1
- Treatment with megestrol acetate within 10 days prior to initiation of study treatment
- Contraindication to heparin as per institutional guidelines |
Criterios de exclusión para las fases 1 y 2
Tto previo con alguno de los ttos del estudio indicados en el protocolo, con la excepción de quimioterapia, radioterapia y administración de atezolizumab en la fase 1.
Pac que presenten un carcinoma con células en anillo de sello.
Pérdida de peso de > 5 % en las 4 semanas previas a la selección
Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados
Dolor no controlado relacionado con el tumor.
Hipercalciemia no controlada o hipercalciemia sintomática que requiera el uso continuado de tto con bisfosfonato
Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomática, sin tratar o con progresión activa.
Ancedentes de enfermedad leptomeníngea
Enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes
Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada,neumonitis provocada por fármacos, neumonitis idiopática o indicios de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax obtenida durante la selección
Ant de hepatopatía significativa desde un punto de vista clínico
Tuberculosis activa
Tto con antibióticos ter por vía oral o intravenosa (i.v.) en las 2 semanas antal inicio del tto
Cardiovasculopatía significativa en los 12 meses anteriores al inicio del tto , o arritmia inestable o angina inestable en los 3 meses anteriores al inicio del tto
Trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis, hemorragia de grado = 3 o hemorragia significativa debidos a una complicación en el tubo gastrointestinal en los 3 meses previos al inicio del tto
Ant de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otra tromboembolia significativa en los 3 meses previos al inicio del tto
Alotrasplante de células madre o trasplante de órganos sólidos previos
Tto anticoagulante con warfarina, heparina de bajo peso molecular o fármacos similares con fines terapéuticos
Ant de neoplasias malignas distintas al carcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica en los 2 años anteriores a la selección
Ant de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o proteínas de fusión
Ant de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa o polimorfismos en el gen de la timidilato sintasa que predispongan al paciente a toxicidad a 5-FU
Tto con fármacos imunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas o 5semividas del fármaco (lo que sea más largo) previas al inicio del tto
Tto con inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas previas al inicio del tto
Criterios de exclusión para la cohorte 2L, etapa 1
Proteína urinaria > 1 + en el análisis con tira reactiva y proteína urinaria > 2000 mg en la muestra de orina requerida obtenida a las 24 horas
Herida grave o que no cicatriza, úlcera péptica o fractura ósea en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístulas en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
Obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria, o extirpación intestinal importante enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
Hipertensión arterial no controlada = 140/ =95 mmHg, a pesar de recibir el tratamiento médico estándar.
Therapy with non-steroidal anti-inflammatory agents
Criterios de exclusión para la Etapa 1
Tratamiento sistémico del cáncer gástrico en las 2 semanas o cinco semividas del fármaco previas al inicio del tratamiento del estudio
-Tratamiento anterior con bloqueo de puntos de control inmunitario o coestimuladores de linfocitos T, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
Tratamiento con fármacos experimentales en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Antecedentes de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
Pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 que estén bajo tratamiento con inhibidores de DPP-4.
Antecedentes de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
Criterios de exclusión para armas que contienen Cobimetinib durante las Etapas 1 y 2
Tratamiento previo con inhibidores de la MAPK (incluido cobimetinib)
Incapacidad para tragar medicamentos o problemas de absorción insuficiente que podrían alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral
Incapacidad para tolerar atezolizumab durante la fase 1
Fracción de eyección ventricular izquierda por debajo del límite inferior de la normalidad institucional o inferior al 50 %, el valor que sea más bajo
Antecedentes o indicios de patologías retinianas durante el examen oftalmológico que se consideren un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular
Criterios de exclusión para el grupo de atezo + PEGPH20 durante la fase 1
Tto con acetato de megestrol en los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Contraindicación del uso de heparina conforme a las directrices institucionales
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response |
| Respuesta objetiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 5 years |
| Hasta un máximo de 5 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival
2. Overall survival after randomization
3. Overall survival at specific timepoints
4. Duration of response
5. Disease control
6. Incidence, nature, and severity of adverse events and laboratory abnormalities, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0
7. Change from baseline in vital signs, ECG parameters, and targeted clinical laboratory test results
8. Occurrence and severity of study treatment-related adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0
9. Plasma or serum concentration of each drug at specified timepoints
10. Presence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the presence of ADAs at baseline |
.1Supervivencia sin progresión
2. Supervivencia global tras la aleatorización
3. SG en puntos temporales específicos
4. Duración de la respuesta
5. Control de la enfermedad
6. Incidencia, carácter y gravedad de los acontecimientos adversos y
alteraciones analíticas, siendo la gravedad determinada con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional contra el Cáncer de los EE. UU, versión 4.0. 7. Cambio respecto al valor basal en las constantes vitales, parámetros de ECG y resultados de las pruebas específicas de laboratorio.
8. Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos debidos al
tratamiento del estudio, siendo la gravedad determinada con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional contra el Cáncer de los EE. UU, versión 4.0 9. Concentración en plasma o suero de cada fármaco en puntos temporales específicos 10. Presencia de AAF durante el
estudio relativa a la presencia de AAF en el momento basal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Up to 5 years
3. At 6 and 12 months
4-8. Up to 5 years
9. Day 1 and Day 15 of Cycle 1; Day 1 of Cycle 2, Cycle 3, Cycle 4, Cycle 8, Cycle 12 and Cycle 16; at time of loss of clinical benefit as determined by the investigator, at treatment discontinuation and 120 days after last dose of atezolizumab
10. Day 1 of Cycle 1, Cycle 2, Cycle 3, Cycle 4, Cycle 8, Cycle 12 and Cycle 16; at treatment discontinuation and 120 days after last dose of atezolizumab |
1-2 Hasta un maximo de 5 dias 3. A los 6 y 12 meses 4-8. Hasta un maximo de 5 años 9. Dia 1 y dia 15 del ciclo 1; Dia 1 de los ciclos 2, 3, 4, 8, 12 y 16; en el momento de la perdida de beneficio clinico determinado por el investigador, a la discontinuacion del tratamiento y 120 dias después de la ultima dosis de atezolizumab 1
10. Dia 1 de los ciclos 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 16, a la discontinuacion del tratamiento y 120 dias después de la ultima dosis de atezolizumab |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last visit, including survival follow-up visits conducted by telephone or onsite visit. |
| El final de este estudio se define como la fecha en la que el último paciente lleva a cabo la última visita, incluidas las visitas de seguimiento de la supervivencia realizadas por teléfono o en la clínica. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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