| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumours |
| Tumores solidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced solid tumours |
| Tumores solidos avanzados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049280 |
| E.1.2 | Term | Solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Please see protocol for Phase 1
For Phase 2
•To assess the safety and tolerability of RP1 in combination with nivolumab as determined using CTCAE v4.03 by the incidence of all TEAEs, ≥ Grade 3 TEAEs, SAEs, and TEAEs requiring withdrawal from IP treatment
•To assess efficacy of RP1 in combination with nivolumab as determined by ORR according to RECIST 1.1 criteria, as modified for use in this study according to investigator review
•To assess the efficacy of RP1 in combination with nivolumab in the anti–programmed cell death protein 1 (anti-PD1) failed cutaneous melanoma cohort using RECIST v1.1 as modified for use in this study as determined by ORR according to independent review |
Por favor consulte el protocolo para la Fase 1
Para Fase 2
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RP1 en combinación con nivolumab, utilizando la (CTCAE) versión 4.03 (v4.03), a partir de la incidencia de todos los AADT, AADT de grado ≥ 3, AAG y AADT que requieran la suspensión del tratamiento con el PEI.
• Evaluar la eficacia de RP1 en combinación con nivolumab a partir de la TRO con arreglo a los criterios de RECIST v1.1, modificados para su uso en este estudio, según la revisión del investigador.
• Evaluar la eficacia de RP1 en combinación con nivolumab en la cohorte de melanoma cutáneo con fracaso del tratamiento contra la proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD1) a partir de la TRO utilizando los criterios RECIST v1.1 modificados para uso en este estudio según una revisión independiente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Please see the protocol for Phase 1
For Phase 2
•To assess efficacy of RP1 in combination with nivolumab as determined by DOR, complete response (CR) rate, disease control rate (DCR), PFS
and 1-year and 2- year OS
• To assess the efficacy of RP1 in combination with nivolumab in the anti-PD1 failed melanoma cohort using RECIST v1.1 as modified for use in this study as determined by DOR, CR rate, DCR, and PFS according to independent review |
Por favor consulte el protocolo para la Fase 1
Para la Fase 2
• Evaluar la eficacia de RP1 en combinación con nivolumab, utilizando los criterios RECIST v1.1 modificados para uso en este estudio, a partir de la duración de la respuesta (DR), la tasa de respuesta completa (RC), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) a 1 y 2 años según la revisión del investigador.
• Evaluar la eficacia de RP1 en combinación con nivolumab en la cohorte de melanoma con fracaso del tratamiento anti-PD1, utilizando los criterios RECIST v1.1 modificados para uso en este estudio, a partir de los valores de DR, tasa de RC, TCE y SSP según una revisión independiente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients:
1. Voluntary agreement to provide written informed consent prior to any study procedures and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol
2. Male or female ≥ 18 years of age on the day of signed informed consent
3. At least one measurable (including use of image guided injection) tumor of ≥ 1 cm in longest diameter or ≥ 1.5 cm in shortest diameter for lymph nodes) and injectable lesions which in aggregate comprise ≥ 1 cm in longest diameter
4. Females of childbearing potential must have a negative beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG) test with a minimum sensitivity of 25 IU/L or equivalent units of β-hCG at screening within 72 hours before the first dose and a negative urine pregnancy test on Cycle 1 Day 1.
For serum and urine pregnancy tests and instructions, see Section 9.6.8.
5. Female patients of reproductive potential must agree to avoid becoming pregnant and adhere to a highly effective contraception method until 90 days for RP1 alone or 150 days for RP1 and nivolumab after last dose of study agent. For a definition of highly effective contraceptive methods and instructions of patients and partners (see Section 9.6.8).
6. Male patients of reproductive potential must agree to avoid impregnating a partner and adhere to a highly effective contraception method until 90 days after last dose of RP1 and refrain from donating sperm during this period. For a definition of highly effective contraceptive methods and instructions of patients and partners (see Section 9.6.8).
7. Adequate hematologic function including:
a. White blood cell count (WBC) ≥ 2.0 × 10^9/L
b. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L
c. Platelet count ≥ 100 × 10^9/L
d. Hemoglobin ≥ 9 g/dL or ≥ 5.6 mmol/L (without erythropoietin dependency and without packed red blood cell (pRBC) transfusion within 2 weeks of dosing)
8. Adequate hepatic function including:
a. Total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN) (except patients with Gilbert Syndrome who must have a total bilirubin of < 3.0 × ULN) or direct bilirubin ≤ ULN for a patient with total bilirubin level > 1.5 × ULN
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 × ULN (or ≤ 5.0 × ULN, if liver metastases)
c. Alkaline phosphatase (ALP) ≤ 2.5 × ULN (or ≤ 5.0 × ULN, if liver or bone metastases)
9. Adequate renal function including:
a. Blood creatinine ≤ 1.5 × ULN or measured or calculated (using Cockcroft) creatinine clearance ≥ 40 cc/minute for patients with creatinine levels > 1.5 × institutional ULN
10. Coagulation:
a. Prothrombin time (PT) or international normalization ratio (INR) ≤ 1.5 × ULN, unless the patient is receiving anticoagulant therapy, in which case PT and partial thromboplastin time (PTT)/activated PTT (aPTT) must be within therapeutic range of intended use of anticoagulants
b. PTT or aPTT ≤ 1.5 × ULN unless the patient is receiving anticoagulant therapy as long as PT and PTT/aPTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
11. Patients must have an ECOG performance status (PS) ≤ 1.
Phase 1 patients only:
12. Patients with histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic non-neurological solid tumors, who have progressed on standard therapy or cannot tolerate standard therapy, or for which there is no standard therapy preferred to enrollment in a clinical trial. Note: There is no limit to the number of prior treatment regimens.
Phase 1 Expansion and Phase 2 patients only:
13. Have provided either a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue block or unstained tumor tissue sections, obtained within 6 months prior to enrollment, with an associated pathology report, which must be submitted to the core laboratory for inclusion. Biopsy should be excisional, incisional or core needle. Fine needle aspiration is unacceptable for submission. A fresh biopsy is required at screening if an archival biopsy (within 6 months prior to enrollment) is not available.
Please see Protocol for additional inclusion criteria for each of the specific groups of patients |
Criterios de inclusión:
Todos los pacientes:
1. Aceptación voluntaria de otorgar el consentimiento informado por escrito antes de realizar ningún procedimiento del estudio, y voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
3. Como mínimo un tumor medible (incluyendo el uso de inyección guiada por imágenes) de ≥ 1 cm en su diámetro mayor (o ≥ 1,5 cm en su diámetro menor en el caso de los ganglios
linfáticos) y lesiones inyectables que de forma agregada abarquen ≥ 1 cm en su diámetro mayor.
4. Las mujeres fértiles deberán tener una prueba con resultado negativo para gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) con una sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de β-hCG en la selección, en las 72 horas previas a la primera dosis, y una prueba de embarazo en orina con resultado negativo el día 1 del ciclo 1. La Sección 9.6.8 incluye instrucciones relativas a las pruebas de embarazo en suero y orina.
5. Las pacientes mujeres fértiles deben aceptar evitar un embarazo y utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia hasta 90 días después de la última dosis de medicamento del estudio en el caso de RP1 solo y 150 días en el caso de RP1 y nivolumab. La Sección 9.6.8 incluye una definición de método anticonceptivo de alta eficacia e instrucciones para los pacientes y sus parejas.
6. Los pacientes hombres fértiles deben aceptar evitar un embarazo en su pareja y utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia hasta 90 días después de la última dosis de RP1 así como abstenerse de donar semen durante ese período de tiempo. La Sección 9.6.8 incluye una definición de método anticonceptivo de alta eficacia e instrucciones para los pacientes y sus parejas.
7. Función hematológica adecuada, incluyendo:
a. Recuento de leucocitos (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l
c. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l
d. Hemoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l (sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de eritrocitos en las 2 semanas previas a la administración)
8. Función hepática adecuada, incluyendo:
a. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener un valor de bilirrubina total < 3,0 veces el LSN) o bilirrubina directa ≤ el LSN para pacientes con un nivel de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN
b. Aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT) ≤ 3,0 veces el LSN (o ≤ 5,0 veces el LSN si hay metástasis hepática)
c. Fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 veces el LSN (o ≤ 5,0 veces el LSN si hay metástasis hepática u ósea)
9. Función renal adecuada, incluyendo:
a. Creatinina sanguínea ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina medido o calculado (con la fórmula de Cockcroft) ≥ 40 cc/minuto para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional
10. Coagulación:
a. Tiempo de protrombina (TP) o cociente internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 veces el LSN, salvo que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, en cuyo caso los valores de TP y tiempo de tromboplastina parcial (TTP)/TTP activada (TTPa) deben estar dentro del intervalo terapéutico de uso previsto de los anticoagulantes
b. TTP o TTPa ≤ 1,5 veces el LSN salvo que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante y siempre que los valores de TP y TTP/TTPa estén dentro del intervalo terapéutico de uso previsto de los anticoagulantes
11. Los pacientes deben tener un estado funcional (EF) en la escala ECOG ≤ 1
Pacientes de la fase 1 únicamente:
12. Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos no neurológicos confirmados por medios histológicos o citológicos, que hayan progresado con el tratamiento convencional o no puedan tolerar el tratamiento convencional, o para los que no exista un tratamiento convencional preferible a la inclusión en un ensayo clínico. Nota: No hay límite en cuanto al número de pautas de tratamiento previas.
Pacientes de la ampliación de la fase 1 y la fase 2 únicamente:
13. Haber proporcionado bien un bloque de tejido fijado con formol e incrustado en parafina (FFPE) o cortes de tejido tumoral sin teñir, obtenidos en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio, con un informe patológico asociado, que se deben enviar al laboratorio central para su inclusión. La biopsia debe ser escisional, incisional o por punción con aguja gruesa. No es aceptable la aspiración con aguja fina. Durante la selección se requerirá una biopsia fresca cuando no exista una de archivo (realizada en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).
Por favor mirar el protocolo para información adicional sobre criterios de inclusión y grupos específicos de pacientes |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
All patients:
1. Prior treatment with an oncolytic therapy
2. Has acute or chronic active hepatitis B and C virus infection or known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative]) or HIV infection.
3. Had systemic infection requiring intravenous (IV) antibiotics or other serious infection within 14 days prior to dosing
4. With active significant herpetic infections or prior complications of HSV-1 infection (e.g., herpetic keratitis or encephalitis)
5. Systemic anticancer therapies, excluding PD1/PD-L1 directed therapy alone or in combination, within 4 weeks prior to enrollment or five half-lives, whichever is shorter, before the first administration of RP1 or has not recovered from all AEs due to previous therapies to CTCAE Grade 1 or baseline.
6. Conditions requiring treatment with immunosuppressive doses (> 10 mg daily prednisone or equivalent) of systemic corticosteroids other than for corticosteroid replacement therapy within 14 days of enrollment. For the definition of replacement therapy, see Section 7.3.
7. Active leptomeningeal disease or uncontrolled, untreated brain metastasis:
Patients with a history of treated brain metastasis and, at the time of screening,
asymptomatic stable central nervous system (CNS) metastases are eligible, provided they meet all the following:
a. Brain imaging at screening shows no evidence of interim progression for at least 4 weeks by repeat imaging, and clinically stable for at least 2 weeks
b. Have measurable disease outside the CNS
c. Only supratentorial metastases allowed
d. No ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease; anticonvulsants at a stable dose allowed
e. No stereotactic or whole-brain radiation within 14 days prior to enrollment
8. Major surgery ≤ 2 weeks prior to starting study drug. Note: If patient received major surgery, he or she must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment.
9. Any active malignancy ≤ 3 years before enrollment except for the specific cancer under investigation in this study and locally recurring cancer that has been treated curatively (e.g., resected basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma
in situ of the prostate, cervix, or breast)
10. Female who has a positive serum pregnancy test (at screening within 72 hours before dosing) or urine pregnancy test (Cycle 1 Day1) or is breastfeeding or planning to become pregnant during study treatment or within 90 days (RP1 alone) or 150 days (RP1 and nivolumab) after the last dose of study treatment
11. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
12. History of interstitial lung disease
13. History of documented allergic reactions or acute hypersensitivity reaction attributed to RP1 or nivolumab or any of its excipients.
14. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
15. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
See protocol for additional exclusion criteria for all patients and for specific patients groups and for clarifications on exclusion criteria |
Todos los pacientes:
1. Tratamiento previo con un medicamento oncolítico.
2. Infección activa, aguda o crónica, por virus de la hepatitis B y C o antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como un resultado reactivo para antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [resultado cualitativo]) o VIH.
3. Haber tenido una infección sistémica que requiriera antibióticos intravenosos (i.v.) u otra infección grave en los 14 días previos a la administración.
4. Infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de una infección por VHS-1 (p. ej., queratitis o encefalitis herpéticas).
5. Tratamientos antineoplásicos sistémicos, excluyendo el tratamiento dirigido a PD1/PD-L1 como monoterapia o en combinación, en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio o cinco semividas, lo que sea más corto, antes de la primera administración de RP1 o no haberse recuperado de todos los AA causados por tratamientos previos hasta grado 1 en la escala CTCAE o la situación inicial
6. Trastornos que requieran tratamiento con dosis inmunosupresoras (>10 mg al día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos salvo para terapia corticosteroidea sustitutiva en los 14 días previos a la inclusión. En la Sección 7.3 se ofrece una definición de la terapia sustitutiva.
7. Enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral no controlada y no tratada:
Son elegibles pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas y metástasis del sistema nervioso central (SNC) estables asintomáticas en el momento de la selección, siempre que cumplan todas las condiciones siguientes:
a. Los estudios de imágenes cerebrales realizadas durante la selección no muestran evidencia de progresión provisional durante como mínimo 4 semanas de obtención repetida de imágenes, y el paciente está clínicamente estable durante como mínimo 2 semanas.
b. Tener enfermedad cuantificable fuera del SNC.
c. Se permiten metástasis supratentoriales únicamente.
d. Sin necesidad actual de corticosteroides como tratamiento de la enfermedad del SNC. Se permite el uso de anticonvulsivos a una dosis estable.
e. Sin radioterapia estereotáctica o en todo el cerebro en los 14 días previos a la inclusión.
8. Cirugía mayor en las ≤ 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio. Nota: Si el paciente ha sido sometido a una intervención quirúrgica mayor, deberá haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones derivadas de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio.
9. Cualquier neoplasia activa en los ≤ 3 años anteriores a la inclusión en el estudio, a excepción del cáncer concreto objeto de investigación en este estudio y cáncer localmente recurrente que haya sido tratado curativamente (p. ej., cáncer de piel basocelular o escamoso, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama extirpado).
10. Mujer con resultado positivo en una prueba de embarazo en suero (durante la selección, en las 72 horas previas a la administración) o prueba de embarazo en orina (día 1 del ciclo 1) o que está dando el pecho o piensa quedarse embarazada durante el tratamiento del estudio o en los 90 días (RP1 solo) o 150 días (RP1 y nivolumab) posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Estar participando actualmente o haber participado en un estudio de un medicamento en fase de investigación o haber utilizado un dispositivo en fase de investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento del estudio.
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
13. Antecedentes documentados de reacciones alérgicas o reacción de hipersensibilidad aguda atribuidas a RP1, nivolumab o cualquiera de sus excipientes.
14. Haber recibido radioterapia en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de reposo farmacológico de 1 semana en el caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para una enfermedad que no sea del SNC.
15. Haber recibido una vacuna con virus vivo en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Son ejemplos de vacunas de virus vivo, sin limitación, las siguientes: contra el sarampión, antiparotidítica, antirrubeólica, contra la varicela zóster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, antituberculosa (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectadas contra la gripe estacional son, por lo general, vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la gripe (p. ej., FluMist®) son vacunas con virus vivo atenuado y no se permite su uso en este estudio.
Mirar el protocolo para criterios adicionales de exclusión para todos los pacientes y para los grupos específicos |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1
• The primary endpoint for determination of MTD is the incidence of AEs and clinical laboratory abnormalities defined as DLT, and
• The primary endpoints for determination the safety and tolerability of RP1 alone and in combination with nivolumab will be determined by the incidence of all TEAEs, ≥ Grade 3 TEAEs, serious adverse events (SAEs), events requiring withdrawal from the study
Phase 2
Efficacy Endpoints:
• ORR for RP1 in combination with nivolumab using RECIST v1.1 as modified for use in this study as determined by investigator review
• ORR for RP1 in combination with nivolumab using RECIST v1.1 as modified for use in this study assessed by independent review for the anti-PD1 failed cutaneous melanoma cohort.
Safety Endpoints:
• Incidence of TEAEs, using CTCAE v4.03, ≥ Grade 3 TEAEs and SAEs in all patients
• Incidence of TEAEs, using CTCAE v4.03, requiring withdrawal from the study treatment in all patients |
Fase 1
• Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) a partir de la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (TLD) y/o la dosis recomendada para fase 2 (DRF2) de RP1.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RP1 solo y en combinación con nivolumab a partir de la incidencia de todos los acontecimientos adversos durante el tratamiento (AADT), AADT de grado ≥ 3, acontecimientos adversos graves (AAG) y AADT que requieran la suspensión del tratamiento con el producto en investigación (PEI).
Fase 2
Criterios de valoración de la eficacia:
• TRO para RP1 en combinación con nivolumab con arreglo a los criterios RECIST v1.1 modificados para su uso en este estudio según la revisión del investigador.
• TRO para RP1 en combinación con nivolumab con arreglo a los criterios RECIST v1.1 modificados para su uso en este estudio según una revisión independiente para la cohorte de melanoma cutáneo con fracaso del tratamiento anti-PD1.
Criterios de valoración de la seguridad:
• Incidencia de AADT, en la escala CTCAE v4.03, AADT de grado ≥ 3 y AAG en todos los pacientes.
• Incidencia de AADT, en la escala CTCAE v4.03, que requirieran la suspensión del tratamiento del estudio, en todos los pacientes |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1
Dose Esclalation
The primary analysis for safety will occur when all cohorts have completed dosing, including analysis by administration method and had the opportunity to complete the follow-up visit and tumor assessments. The primary analysis clinical activity will be summarized at this time. The RP2D will be determined based upon the review of both safety and clinical activity data.
Dose Expansion
The primary analysis will occur when all expansion patients have completed dosing and had the opportunity to complete the follow-up visit and tumor assessments.
Response assessments will be carried out 30 days (+/-7) after last dose.
Phase 2
Response assessments will be carried out every 8 weeks (±7 days) after Day 1. |
Fase 1
Aumento progresivo de la dosis
El análisis primario se producirá cuando todas las cohortes de dosificación hayan sido completadas incluyendo análisis de la administración y la visita de seguimiento y las evaluaciones tumorales. La actividad clínica del análisis primario se resumirá en este momento. RP2D se determinará basándose en la revisión de la seguridad y los datos de actividad clínica.
Expansión de la dosis
El análisis primario se realizará cuando todos los pacientes de expansión hayan completado sus dosis y la visita de seguimiento y evaluación de tumores.
Las evaluaciones a la respuesta se llevarán acabo a los 30 días (+/-7) después de la última dosis
Fase 2
Evaluaciones a la respuesta se llevará acabo cada 8 semanas (±7 días) después del Dia 1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1
• Incidence of changes in individual tumor sizes, inflammation, necrosis and erythema in injected and uninjected tumors
• Incidence of clearance of RP1 from blood and urine before and after each injection
• Rate of RP1 detection on: exterior of the dressing, injected lesions, saliva/oral mucosa and lesions that are herpetic in appearance
• Changes in HSV-1 antibody levels during treatment compared to baseline
Phase 2
Efficacy Endpoints
• ORR, DOR, CR rate, DCR, PFS, and 1-year and 2-year survival rates according to
investigator review
• ORR, DOR, CR rate, DCR, and PFS will also be assessed by independent central review for the anti-PD1 failed cutaneous melanoma cohort
• Time to next therapy |
Fase 1
• Evaluar la actividad biológica a partir de las respuestas tumorales individuales (incluidos cambios de tamaño del tumor, inflamación, necrosis y eritema en sitios tumorales inyectados y no inyectados).
• Evaluar la incidencia de detección de RP1 en sangre y orina durante el período de tratamiento.
• Evaluar la tasa de detección de RP1 en saliva/mucosa oral, en los sitios de inyección, el exterior de apósitos y lesiones de apariencia herpética durante el período de tratamiento.
• Evaluar los cambios en los niveles de anticuerpos contra el virus del herpes simple de tipo 1 (anti-VHS-1) durante el período de tratamiento con respecto a la situación inicial.
Fase 2
Criterios de valoración de la eficacia:
• TRO, DR, tasa de RC, TCE, SSP y tasas de supervivencia al año y los dos años según la revisión del investigador.
• Los valores de TRO, DR, tasa de RC, TCE y SSP serán asimismo objeto de una revisión central independiente para la cohorte de melanoma cutáneo con fracaso del tratamiento anti-PD1.
• Tiempo hasta el siguiente tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response assessments will be carried out every 8 weeks (±7 days) after Day 1
OS assessed at 1 year and 2 year timepoints
RP1 detection for the first three doses at pre-dose, 6 (± 2hr) hours, 21 hours (±3 hr) and 48 hours (± 6hr) and also immediately prior to dosing at the fourth dose and at both the 30 day and 60 day follow-up visits.
In the anti-PD1 refractory cutaneous melanoma cohort, patients will be followed for a total of 60 months from the start of study treatment. |
Se realizarán asimismo evaluaciones de la respuesta global cada 8 semanas (± 7 días) a partir del día 1
Supervivencia Global evaluado al año y a los 2 años.
Para detectar la presencia de RP1 durante las tres primeras dosis de RP1 antes de administrar la dosis, 6 horas (± 2 horas), 21 horas (±3 horas) y 48 horas (± 6 horas) después de administrar la dosis, y también inmediatamente antes de administrar las dosis cuarta a octava, y en ambas visitas de seguimiento 30 días y 60 días después de la última dosis de RP1.
En la cohorte de melanoma refractario anti-PD1, los pacientes llevarán un seguimiento por un total de 60 meses desde el inicio del tratamiento del ensayo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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