| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Primary Hypercholesterolaemia |
| Pazienti con ipercolesterolemia primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Hypercholesterolaemia |
| Pazienti con ipercolesterolemia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020603 |
| E.1.2 | Term | Hypercholesterolaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of 2 fixed dose combinations (FDCs) ezetimibe/rosuvastatin compared to 2 up-titrated doses of rosuvastatin, and a third FDC ezetimibe/rosuvastatin compared to the same dose of rosuvastatin monotherapy, in the reduction of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). |
| Dimostrare la superiorità di due combinazioni a dose fissa (FDCs) ezetimibe/rosuvastatina nei confronti di due titolazioni a crescere di rosuvastatina, e un terzo FDC ezetimibe/rosuvastatinaE rispetto a rosuvastatina in monoterapia, per la riduzione del colesterolo di lipoproteine a bassa densità (LDL-C). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the 2 FDCs ezetimibe/rosuvastatin to relative run-in treatments (i.e.,same doses of rosuvastatin), in terms of reduction of LDL-C.
- To evaluate the proportion of patients who attain their LDL-C goal.
- To evaluate the effect of all FDCs on other lipid parameters.
- To evaluate the safety of all FDCs. |
- Confrontare le due combinazioni FDCs ezetimibe/rosuvastatina rispettivamente con i trattamenti preliminari (ad es., stessa dose di rosuvastatina), in termini di riduzione di LDL-C.
- Valutare la percentuale di pazienti che raggiungono il loro obiettivo di LDL-C.
- Valutare l’effetto di tutte le FDC su altri parametri lipidici.
- Valutare la sicurezza di tutte le FDC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants with primary hypercholesterolemia and either at High (cardiovascular) CV risk or Very High CV risk not adequately controlled on statins for 6 weeks prior to the screening visit, without any other lipid-modifying therapy (LMT), in respect to LDL-cholesterol, based on blood samples taken at V1 (screening visit):
- Run-in criteria:
High CV risk patients [LDL-C >=100 mg/dL (2.6 mmol/L) and <=190 mg/dL (4.9 mmol/L)]; with a stable daily dose of rosuvastatin 10 mg
High CV risk patients [LDL-C >=120 mg/dL (3.1 mmol/L) and <=190 mg/dL (4.9 mmol/L)]; with a stable daily dose of simvastatin 80 mg or atorvastatin 40 mg
OR
Very High CV risk patients [LDL-Cholesterol >= 70 mg/dL(1.8 mmol/L) and <= 160 mg/dL (4.1 mmol/L)] with a stable daily dose of rosuvastatin 20 mg
Very High CV risk patients [LDL-Cholesterol >= 90 mg/dL(2.3 mmol/L) and <= 160 mg/dL (4.1 mmol/L)] with a stable daily dose of atorvastatin 80 mg
- Randomization criteria:
Patient non adequately controlled based on sample taken at V3 (qualifing visit, week-1) despite stabilized dose of rosuvastatin therapy:
High CV risk patients [LDL-Cholesterol >= 100 mg/dL (2.6 mmol/L) and <= 190 mg/dL (4.9 mol/L)]; Very High CV risk patients [LDL-Cholesterol >= 70 mg/dL(1.8 mmol/L) and <= 160 mg/dL (4.1 mmol/L)]. |
Pazienti con ipercolesterolemia primaria e a rischio (cardiovascolare) CV alto o rischio CV molto alto, non adeguatamente controllati con statine per 6 settimane prima della visita di screening, senza alcuna altra terapia ipolipemizzante LMT, rispetto al colesterolo LDL sulla base dei campioni di sangue prelevati alla V1 (visita di screening):
-Criteri nel periodo preliminare:
pazienti a rischio CV alto [LDL-C >=100 mg/dL (2.6 mmol/L) e <=190 mg/dL (4.9 mmol/L)] con una dose giornaliera stabile di rosuvastatina di almeno 10 mg
pazienti a rischio CV alto [LDL-C >=120 mg/dL (3.1 mmol/L) e <=190 mg/dL (4.9 mmol/L)] con una dose giornaliera stabile di simvastatina 80 mg o atorvastatina 40 mg
O
Pazienti a rischio CV molto alto [LDL-Cholesterol >= 70 mg/dL(1.8 mmol/L) e <= 160 mg/dL (4.1 mmol/L)]
con una dose giornaliera stabile di rosuvastatina 20 mg
Pazienti a rischio CV molto alto [LDL-Cholesterol >= 90 mg/dL(2.3 mmol/L) e <= 160 mg/dL (4.1 mmol/L)]
con una dose giornaliera stabile di atorvastatina 80 mg
-Criteri nel periodo randomizzato:
Paziente non adeguatamente controllato in base al campione prelevato alla V3 (visita di idoneità, Settimana -1), nonostante la dose stabilizzata della terapia con rosuvastatina:
pazienti a rischio CV alto [LDL-Cholesterol >= 100 mg/dL (2.6 mmol/L) e <= 190 mg/dL (4.9 mol/L)]; pazienti a rischio CV molto alto [LDL-Cholesterol >= 70 mg/dL(1.8 mmol/L) e <= 160 mg/dL (4.1 mmol/L)]. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Homozygous familial hypercholesterolemia (FH) (clinically or previous genotyping).
- Recent (within 3 months prior to the screening visit) myocardial infarction (MI), unstable angina, myocardial revascularization (percutaneous coronary intervention [PCI], coronary artery bypass graft surgery [CABG]), transient ischemic attack (TIA), or stroke, carotid revascularization, endovascular procedure or surgical intervention forperipheral vascular disease.
- Hypertension (systolic blood pressure >160 mmHg or diastolic blood pressure >100 mmHg).
- History of severe congestive heart failure (New York Heart Association Class IIIb or IV) within the past 12 months.
- Participants not previously instructed on a cholesterol-lowering diet prior to the screening visit.
- Presence of any clinically significant uncontrolled endocrine disease known to influence serum lipids or lipoproteins according to investigator's medical judgement.
- Poorly controlled (HbA1c >9%) or newly diagnosed (within 3 months prior to screening) diabetes mellitus.
- Use of systemic corticosteroids, unless used as replacement therapy for pituitary/adrenal disease with a stable regimen for at least 6 weeks prior to screening visit.
- Use of hormone replacement therapy or oral contraceptives unless regimen stable in the past 6 weeks prior to the screening visit and no plans to change the regimen during the study.
- Use of red yeast rice products for at least 6 weeks prior to screening visit or plan to take these products before the end of treatment (EOT) visit.
- History of cancer within the past 5 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer.
- Current myopathy
- A history of statin-induced myopathy or rhabdomyolysis.
- All contraindications to the active comparator (rosuvastatin) and background therapies or warning/precaution of use (when appropriate) as displayed in the respective National Product Labeling.
- Known history of hypersensitivity reaction to statins and/or ezetimibe.
-Current active liver disease including unexplained, persistent elevations of serum transaminases and any serum transaminase elevation exceeding 3 x upper limit of normal (ULN).
- Asian participants for the VHR group (rosuvastatin 40 mg being contraindicated).
- Severe renal impairment for HR and moderate renal impairment for VHR participants. |
- Ipercolesterolemia familiare omozigote (FH) (genotipizzazione clinica o precedente).
- Recente infarto miocardico IM (entro 3 mesi prima della visita di screening), angina instabile, rivascolarizzazione miocardica (intervento coronarico percutaneo [PCI], innesto di bypass aorto-coronarico [CABG]), TIA o ictus, rivascolarizzazione carotidea, procedura endovascolare o intervento chirurgico per malattia vascolare periferica.
- Ipertensione (pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg
- Storia di grave insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association classe IIIb o IV) negli ultimi 12 mesi.
- Pazienti non precedentemente istruiti a una dieta ipocolesterolemizzante prima della visita di screening.
- Presenza di qualsiasi malattia endocrina incontrollata clinicamente significativa, nota per influenzare i lipidi sierici o le lipoproteine, secondo il giudizio medico dello sperimentatore.
- Diabete scarsamente controllato (emoglobina A1c > 9%) o diabete mellito di nuova diagnosi (entro 3 mesi prima dello screening).
- Uso di corticosteroidi sistemici, a meno che non siano stati utilizzati come terapia sostitutiva per la malattia ipofisaria/surrenale con un regime stabile per almeno 6 settimane prima della visita di screening.
- Uso di terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali, a meno che il regime non sia stabile nelle ultime 6 settimane prima della visita di screening e non preveda di cambiare il regime durante lo studio.
- Uso di prodotti di riso con lievito rosso per almeno 6 settimane prima della visita di screening o intenzione di prendere questi prodotti prima della visita EOT.
- Anamnesi di tumore negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per il carcinoma a cellule squamose o a cellule basali adeguatamente trattato o il tumore cervicale in situ.
- Miopatia attuale.
- Anamnesi di miopatia o rabdomiolisi indotta da statine.
- Tutte le controindicazioni al prodotto di confronto attivo (rosuvastatina) e alle terapie di base o alle avvertenze/precauzioni d’uso (ove appropriato) come mostrato nella rispettiva etichettatura del prodotto nazionale.
- Anamnesi nota di reazione di ipersensibilità a statine e/o ezetimibe.
- Attuale malattia epatica attiva, inclusi aumenti inspiegabili, persistenti delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche che supera di 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
- Pazienti asiatici per il gruppo VHR (rosuvastatina 40 mg in controindicazione).
- Insufficienza renale grave per i pazienti HR e Insufficienza renale moderata per i pazienti VHR. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percent change in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) value |
| Variazione percentuale del livello di colesterolo di lipoproteine a bassa densità calcolato (LDL-C). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 6 |
| Dal basale alla Settimana 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change in calculated LDL-C : In participants randomized to the Ezetimibe/Rosuvastatin dose 1 and dose 2 arms: percent change in calculated LDL-C from baseline to Week 6
2. Lipid goal levels : Percentage of participants achieving lipid goal levels defined as:
- Calculated LDL-C <100 mg/dL (2.6 mmol/L) at Week 6 for HR participants
- Calculated LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) at week 6 for VHR participants
3. Change in total cholesterol (Total-C) plasma levels : Percent change in Total-C from baseline to Week 6
4. Change in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) : Percent change in HDL-C from baseline to Week 6
5. Change in triglycerides (TG) : Percent change in TG plasma levels from baseline to Week 6 |
1. variazione nel livello di LDL-C calcolato: Nei pazienti randomizzati nei bracci ezetimibe/ rosuvastatina dose 1 e dose 2: Variazione percentuale del livello di LDL-C calcolato, dal basale alla Settimana 6
2. Livelli obiettivo lipidici: percentuale di partecipanti che raggiungono i livelli obiettivo lipidici definiti come:
- LDL-C calcolato < 100 mg/dl (2,6 mmol/l) alla Settimana 6 per i pazienti HR.
- LDL-C calcolato < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) alla Settimana 6 per i pazienti VHR.
3. Variazione dei livelli plasmatici di colesterolo totale (Total-C): Variazione percentuale di Total-C dal basale alla Settimana 6
4. Variazione dei livelli di colesterolo di lipoproteine ad alta densità (HDL-C): Variazione percentuale di HDL-C dal basale alla Settimana 6
5. Variazione dei livelli di trigliceridi (TG): Variazione percentuale dei livelli plasmatici di TG dal basale alla Settimana 6 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From baseline to Week 6
2. At Week 6
3. From baseline to Week 6
4. From baseline to Week 6
5. From baseline to Week 6 |
1. Dal basale alla settimana 6
2. Alla settimana 6
3. Dal basale alla settimana 6
4. Dal basale alla settimana 6
5. Dal basale alla settimana 6 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| Bulgaria |
| Italy |
| Poland |
| Slovakia |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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