| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-cystic fibrosis bronchiectasis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa |
Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą z przewlekłym zakażeniem pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa)
|
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-cystic fibrosis bronchiectasis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa |
Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą z przewlekłym zakażeniem pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa)
|
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006445 |
| E.1.2 | Term | Bronchiectasis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to investigate the effect of the use of inhaled colistimethate sodium, administered twice daily via the I-neb for 12 months, compared to placebo in subjects with NCFB chronically infected with P. aeruginosa on the frequency of pulmonary exacerbations |
| Zbadanie wpływu stosowania kolistymetatu sodowego w postaci wziewnej, podawanego za pomocą urządzenia I-neb dwa razy dziennie przez 12 miesięcy w porównaniu z placebo u pacjentów chorujących na rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą z przewlekłym zakażeniem wywołanym P. aeruginosa na częstość zaostrzeń zmian płucnych. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the trial are to investigate the effect of the use of inhaled colistimethate sodium, administered twice daily via the Ineb for 12 months in subjects with NCFB chronically infected with P. aeruginosa on:
• the time to the first pulmonary exacerbation compared to placebo;
• the number of exacerbation-free days compared to placebo;
• the severity of pulmonary exacerbations compared to placebo;
• the time to the first severe pulmonary exacerbation compared to placebo;
• the Quality of Life compared to placebo;
• to evaluate the pharmaco-economic effect of the use of inhaled colistimethate sodium, administered twice daily via the I-neb for 12 months, compared to placebo;
• the density and susceptibility of P. aeruginosa compared to placebo and to investigate the emergence of other bacterial colonies and any developing resistance;
• to characterize the safety and tolerability of inhaled colistimethate sodium compared to placebo. |
Wpływ stosowania kolistymetatu sodowego w postaci wziewnej, podawanego za pomocą I-neb dwa razy dziennie przez 12 m. u pacjentów chorujących z NCFB z przewlekłym zakażeniem wywołanym P. aeruginosa na:
•czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych w porównaniu z placebo;
•liczbę dni bez zaostrzenia zmian płucnych w porównaniu z placebo;
•nasilenie zaostrzenia zmian płucnych w porównaniu z placebo;
•czas do wystąpienia ciężkiego zaostrzenia zmian płucnych w porównaniu z placebo;
•zmiany w jakości życia w porównaniu z placebo;
•zbadanie farmako-ekonomicznego wpływu stosowania kolistymetatu sodowego w postaci wziewnej, podawanego za pomocą urządzenia I-neb dwa razy dziennie przez 12 miesięcy w porównaniu z placebo;
•gęstość i podatność populacji P. aeruginosa w porównaniu z placebo oraz zbadanie obecności innych kolonii bakteryjnych i rozwoju oporności;
•scharakteryzowanie bezpieczeństwa i tolerancji stosowania wziewnego kolistymetatu sodowego w porównaniu z placebo. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects can be included in the trial if they meet all inclusion criteria listed below:
1. Are able and willing to give informed consent following a detailed explanation of participation in the protocol and signed consent obtained;
2. Are aged 18 years or older of either genders;
3. Are diagnosed with NFCB by CT (or high resolution CT) as recorded in the subject's notes and this is their predominant condition being treated
4. Had at least 2 NCFB pulmonary exacerbations requiring oral or inhaled antibiotics or 1 NCFB pulmonary exacerbation requiring intravenous antibiotics in the 12 months preceding the Screening Visit (Visit 1) and had no NCFB pulmonary exacerbation with or without treatment during the period between Visit 1 and Visit 2;
5. have a documented history of P. aeruginosa infection;
6. Are clinically stable and have not required a change in pulmonary treatment for at least 30 days before the Screening Visit (Visit 1);
7. Have pre-bronchodilator FEV1 ≥25% of predicted;
8. Had a positive sputum culture for P. aeruginosa from an adequate sample taken at the Screening Visit (Visit 1) or during the screening period. |
Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu, jeżeli:
1. są zdolni i gotowi do udzielenia świadomej zgody po uzyskaniu szczegółowego wyjaśnienia zasad udziału ujętych w protokole oraz podpisaniu formularza zgody;
2. mają co najmniej 18 lat i są dowolnej płci;
3. w wyniku obrazowania metodą tomografii komputerowej (TK) lub TK wysokiej rozdzielczości (HRCT) stwierdzono NCFB
i odnotowano je w dokumentacji pacjenta oraz jest to główna leczona choroba;
4. w przebiegu NCFB wystąpiły u nich co najmniej 2 zaostrzenia zmian płucnych, wymagające zastosowania antybiotyków doustnych lub wziewnych lub 1 zaostrzenie zmian płucnych w ramach NCFB, wymagające zastosowania antybiotyków dożylnych w ciągu 12 miesięcy przed wizytą przesiewową (Wizyta 1) oraz nie mieli zaostrzenia zmian płucnych w ramach NCFB z leczeniem lub bez między wizytą 1 a wizytą 2;
5. mają udokumentowane w wywiadzie zakażenie P. aeruginosa;
6. są stabilni klinicznie i nie wystąpiła konieczność zmiany,
w kierunku leczeniu zmian płucnych w ciągu co najmniej 30 dni przed wizytą przesiewową (Wizyta 1);
7. przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela uzyskali wskaźnik FEV1 ≥ 25% wartości przewidywanej;
8. uzyskali dodatni wynik posiewu plwociny w kierunku P. aeruginosa, wykonanego z odpowiedniej próbki pobranej podczas wizyty przesiewowej (Wizyta 1) lub podczas okresu przesiewowego. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not eligible for the trial if they meet one or more of the
exclusion criteria listed below:
1. known bronchiectasis as a consequence of cystic fibrosis (CF);
2. known history of hypogammaglobulinaemia requiring treatment with immunoglobulin, unless fully replaced and considered immunocompetent by the Investigator;
3. myasthenia gravis or porphyria;
4. severe cardiovascular disease such as severe uncontrolled hypertension, ischaemic heart disease or cardiac arrhythmia and any other conditions that would confound the evaluation of safety, in the opinion of the Investigator;
5. had major surgery in the 3 months prior to the Screening Visit (Visit 1) or planned inpatient major surgery during the study period;
6. receiving treatment for ABPA;
7. had massive haemoptysis (greater than or equal to 300 mL or requiring blood transfusion) in the preceding 4 weeks before the Screening Visit (Visit 1) or between Visit 1 and Visit 2;
8. respiratory failure that would compromise patient safety or
confound the evaluation of safety or efficacy of the study in the opinion
of the Investigator;
9. current active malignancy, except for basal cell carcinoma or
squamous cell carcinoma of the skin without metastases;
10. taking immunosuppressive medications (such as azathioprine, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, mycophenolate, anticytokine medications, rituximab) and/or
anti-cytokine medications (such asanti-IL-6 and anti-tumour alpha necrosis factor products) in the preceding year before the Screening Visit (Visit 1);
11. known history of human immunodeficiency virus (HIV);
12. current treatment for non-tuberculous mycobacterial (NTM) lung
disease or tuberculosis;
13. known or suspected to be allergic or unable to tolerate
colistimethate sodium (intravenous or inhaled) or other polymixins,
including evidence of bronchial hyper-reactivity following inhaled
colistimethate sodium;
14. treatment with long term (≥ 30 days) prednisone at a dose of greater than 15 mg a day (or equivalent dose of any other corticosteroid) within six months of the Screening Visit (Visit 1);
15. new maintenance treatment with any oral macrolides (e.g. azithromycin/erythromycin/clarithromycin) within 30 days of the Screening Visit (Visit 1) or started between Visit 1 and Visit 2;
16. use of any intravenous or intramuscular or oral or inhaled anti-pseudomonal
antibiotic (except chronic macrolides with a stable dose)
within 30 days prior to the Screening Visit (Visit 1) and between Visit 1
and Visit 2;
17. pregnant or breast-feeding or plan to become pregnant over the next year or of child-bearing potential and unwilling to use a reliable method of contraception for at least one month before randomisation and throughout their involvement in the trial;
18. significant abnormality in clinical evaluations and/or laboratory tests (physical examination, vital signs, haematology, clinical chemistry, clinically relevant impaired renal function, defined as serum creatinine levels ≥2.0x upper limit of normal, ECG) endangering the safe participation of the patient in the study at the Screening Visit (Visit 1) and during the study;
19. participated in another investigational, interventional trial within 30 days prior to the Screening Visit (Visit 1);
20. in the opinion of the Investigator not suitable for inclusion for whatever reason. |
Pacjenci nie kwalifikują się do udziału w badaniu, jeżeli:
1. mają rozpoznane rozstrzenie oskrzeli jako następstwo mukowiscydozy;
2. występuje u nich hipogammaglobulinemia potwierdzona
w wywiadzie, wymagającą stosowania immunoglobulin, chyba że została w pełni wyleczona substytucyjnie, a Badacz uznał pacjenta za immunokompetentnego;
3. miastenia lub porfiria;
4. ciężka choroba układu krążenia, taka jak poważne niekontrolowane nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca lub zaburzenia rytmu serca i jakiekolwiek inne schorzenia, które
w opinii Badacza wprowadziłyby czynniki zakłócające ocenę;
5. przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową (Wizyta 1) lub mają zaplanowany poważny zabieg chirurgiczny w czasie trwania badania;
6. otrzymują leczenie alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (ABPA);
7. w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową (Wizyta 1) lub między wizytą 1 a wizytą 2 wystąpiło u nich krwioplucie o dużym nasileniu (o objętości co najmniej 300 ml lub wymagające przetoczenia krwi);
8. niewydolność oddechowa, która zagrażałaby bezpieczeństwu pacjenta lub utrudniała ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badania w opinii badacza;
9. występuje u nich czynna choroba nowotworowa z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego skóry bez przerzutów;
10. przyjmują leki immunosupresyjne, (takie jak azatiopryna, cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, mykofenolan, rytuksymab) i/lub leki antycytokinowe (takie, jak anty-IL-6, czynniki martwicy nowotworu alfa) w przeciągu roku przed wizytą przesiewową (wizyta 1);
11. potwierdzone zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV),
12. otrzymują aktualnie leczenie z powodu choroby płuc wywołanej prątkami niegruźliczymi (NTM) lub gruźlicy;
13. mają rozpoznaną lub podejrzewaną alergię lub nietolerancję kolistymetatu sodowego (podawane dożylnie lub wziewnie) lub inne polimyksyny, w tym wykładniki nadreaktywności oskrzeli po inhalacji kolistymetatem sodowym;
14. otrzymują długoterminowe (≥ 30 dni) leczenie prednizonem
w dawce powyżej 15 mg na dobę (lub równoważną dawką dowolnego innego kortykosteroidu) w ciągu sześciu miesięcy przed wizytą przesiewową (Wizyta 1);
15. otrzymywali nowe leczenie podtrzymujące jakimikolwiek doustnymi antybiotykami makrolidowymi (np. azytromycyną/ erytromycyną/ klarytromycyną) w ciągu 30 dni przed wizytą
przesiewową (Wizyta 1) lub zaczęli je otrzymywać między wizytą 1 a wizytą 2;
16. otrzymywanie leczenia antybiotykiem przeciwko P. aeruginosa
w postaci dożylnej, domięśniowej, doustnej lub wziewnej
(z wyjątkiem długotrwałego przyjmowania antybiotyków makrolidowych w stałej dawce)
w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową (Wizyta 1) oraz między wizytą 1 a wizytą 2;
17. kobiety będące w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w ciągu najbliższego roku, będące zdolne do zajścia w ciążę, które jednocześnie nie wyrażają zgody na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie udziału w badaniu;
18. znaczące nieprawidłowości w wynikach badań klinicznych i/lub testów laboratoryjnych (badanie fizykalne, parametry życiowe, hematologia i biochemia krwi, klinicznie istotnie upośledzona czynność nerek, zdefiniowana jako poziom kreatyniny w surowicy krwi ≥2,0x górnej granicy normy, EKG), zagrażające bezpiecznemu uczestnictwu pacjenta w badaniu, wykazane podczas wizyty przesiewowej (Wizyta 1) i w trakcie badania;
19. uczestniczyli w innym badaniu eksperymentalnym, interwencyjnym w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową (wizyta 1);
20. w opinii Badacza nie kwalifikują się do udziału w badaniu
z jakiejkolwiek przyczyny. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Variable
The primary variable for this trial is the mean annual NCFB pulmonary exacerbation rate. |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy to średni wskaźnik zaostrzeń zmian płucnych w ujęciu rocznym. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Variables:
• the time (in days) from the first dose of IMP until the first pulmonary exacerbation;
• annualised number of pulmonary exacerbation-free days;
• number of severe pulmonary exacerbations, defined as those requiring intravenous antibiotics and/or hospitalisation;
• the time (in days) from the first dose of IMP until the first severe pulmonary exacerbation;;
• quality of life (QoL) as measured by the total score of the Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) and Quality of Life – Bronchiectasis (QOL B) questionnaire as well as changes in SGRQ and QOL-B from baseline to each post-baseline visit;
• number of days of work absence due to pulmonary exacerbations;
• P. aeruginosa density as determined by the mean change in log10 colony forming units (CFU)/g sputum from baseline (Visit 2) to Day 28 of treatment (Visit 3) as well as to Visits 5 and 7.
Safety Variables:
• incidence of treatment emergent adverse events (TEAEs);
• absolute changes in percent-predicted FEV1 from baseline to each post-baseline visit;
• number of subjects experiencing bronchospasm clinically or spirometrically determined following IMP administration;
• P. aeruginosa resistance to colistin sulphate as determined by in-vitro susceptibility testing on sputum from Screening/Randomisation (Visit 1/Visit 2) to Visits 3, 5 and end of treatment (Visit 7) as well as on sputum from Exacerbation Visits and clinic visits due to pneumonia;
• emergence of other bacterial colonies and any developing resistance in sputum from Screening (Visit 1) to End of Treatment (Visit 7);
• haematology, clinical chemistry and renal function tests;
• physical examination and vital signs data;
• 12-lead electrocardiogram. |
Kryteria końcowej oceny skuteczności:
• czas (w dniach) od podania pierwszej dawki leku badanego do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych;
• liczba dni bez zaostrzeń zmian płucnych w ujęciu rocznym;
• liczba ciężkich zaostrzeń zmian płucnych zdefiniowanych jako wymagające zastosowana antybiotyków w postaci dożylnej lub doustnej i/lub hospitalizacji;
• czas (wyrażany w dniach) od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego ciężkiego zaostrzenia zmian płucnych;
• jakość życia (QoL) określona w oparciu o łączną punktację uzyskaną w kwestionariuszu Szpitala Św. Jerzego dla pacjentów ze schorzeniami układu oddechowego (SGRQ) oraz kwestionariuszu oceny jakości życia – rozstrzenie oskrzeli (QOL-B) jak również zmiany w kwestionariuszu SGRQ i QOL-B od punktu wyjściowego do każdej wizyty po punkcie wyjściowym;
• liczba dni nieobecności w pracy;
• gęstość populacji P. aeruginosa ustalona na podstawie średniej zmiany wartości logarytmu dziesiętnego liczby jednostek tworzących kolonię (CFU)/g plwociny od wartości wyjściowej (Wizyta 2) do Dnia 28 leczenia (Wizyta 3), jak również do wizyty 5 i 7.
Kryteria końcowej oceny bezpieczeństwa:
• częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (TEAE);
• bezwzględne zmiany w przewidywanej procentowej wartości FEV1 od punktu wyjściowego do każdej wizyty po punkcie wyjściowym;
• liczba pacjentów, u których wystąpił stwierdzony klinicznie lub spirometrycznie skurcz oskrzeli po podaniu IMP;
• oporność P. aeruginosa na siarczan kolistyny, co ustalono w badaniach podatności in-vitro na plwocinie z okresu przesiewowego/randomizacji (wizyta 1/ wizyta 2) do wizyty 3 i 5 i zakończenia leczenia (Wizyta 7), jak również na plwocinie z wizyt dotyczących zaostrzeń i wizyt w ośrodku z powodu zapalenia płuc;
• wystąpienie kolonii bakteryjnych i jakakolwiek rozwijająca się oporność w plwocinie od okresu przesiewowego (wizyta 1) do zakończenia leczenia (wizyta 7);
• hematologia i biochemia krwi;
• badanie fizykalne i parametry czynności życiowych;
• 12-odprowadzeniowe EKG. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For timepoints, please refer protocol Section 19.2 Study Variables and Protocol Appendix 1 |
| Prosimy odnieść się do Protokołu badania, sekcja 19.2 ‘Study Variables’ oraz Załącznika 1 do Protokołu |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
