E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Liver fibrosis in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis |
Fibrosis hepática en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Fatty Liver where the cells in the liver have abnormal fat built-up and built-up of scar tissue in the liver. |
Hígado graso donde las células del higado tienen una acumulación anormal de grasa y acumulación de tejido cicatrizal |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10053219 |
E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective (Part 1): •Demonstrate the superiority of CVC compared to placebo on liver histology at Month 12 relative to the Screening biopsy, by assessing the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade) Primary Objective (Part 2): •Demonstrate the superiority of CVC compared to placebo on the composite endpoint of histopathologic progression to cirrhosis, liver-related clinical outcomes, and all-cause mortality, as measured by the time to first occurrence of any of the listed adjudicated events (clinical outcomes composite endpoint) – (all subjects) |
Objetivo principal (parte 1): • Demostrar la superioridad de cenicriviroc (CVC) comparado con placebo en la histología hepática en el mes 12 con respecto a la biopsia de la selección, evaluando el siguiente criterio principal de valoración compuesto: Objetivo principal (parte 2): • Demostrar la superioridad de CVC comparado con placebo en el criterio de valoración compuesto de la progresión histopatológica a cirrosis, resultados clínicos hepáticos y mortalidad por cualquier causa, según el tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de cualquiera de los acontecimientos adjudicados que se indican (criterio de valoración compuesto de resultados clínicos) – (todos los pacientes) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1 and 2: (1)Evaluate the effect of CVC compared to placebo on liver histology relative to the Screening biopsy for the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), regardless of effect on steatohepatitis (months 12 and 60, as applicable). Part 1 and 2: (2)Evaluate the safety and tolerability of CVC for the treatment of liver fibrosis in adult subjects with NASH. Part 2: (3)Evaluate the effect of CVC compared to placebo on liver histology relative to the Screening biopsy for the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade), (months 12 and 60, as applicable)). |
Parte 1 y 2: (1)Evaluar el efecto de CVC comparado con placebo en la histología hepática con respecto a la biopsia de la selección para la proporción de pacientes con mejoría de la fibrosis al menos en 1 etapa (sistema de RIC EHNA) Y independientemente del efecto en la esteatohepatitis (meses 12 y 60, según corresponda). Parte 1 y 2: (2)Evaluar el perfil de seguridad terapéutica y tolerabilidad de CVC para el tratamiento de la fibrosis hepática en pacientes adultos con EHNA. Parte 2: (3)Evaluar el efecto de CVC comparado con placebo en la histología hepática con respecto a la biopsia de la selección para la proporción de pacientes con mejoría de la fibrosis al menos en 1 etapa (sistema de RIC EHNA)Y ausencia de agravamiento de la esteatohepatitis (ausencia de agravamiento del grado de inflamación lobular o degeneración balonizante de los hepatocitos), (meses 12 y 60, según corresponda). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Pharmacogenetic testing The goal of this research is to find variations in DNA that will help identify persons with Liver Fibrosis with Nonalcoholic Steatohepatitis that will have the best response with CVC or to identify persons who will have fewer side effects in order to maximize their benefit from CVC. |
Pruebas Farmacogeneticas opcionales. El objetivo dde esta investigación es encontrar variaciones en el ADN que puedan ayudar a identificar con Fibrosis hepática en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica que puedan tener la mejor respuesta con CVC o identificat personas que tendrán menos efectos secundarios co el fin de maximizar los beneficios de CVC |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects aged between 18-75 years 2. Ability to understand and sign a written informed consent form (ICF) 3. Histological evidence of NASH based on central reading of the biopsy slides 4. Histological evidence of Stage 2 to 3 liver fibrosis per the NASH CRN System based on central reading of the biopsy slides 5. Females of childbearing potential and males participating in the study must agree to use at least 2 approved methods of contraception throughout the duration of the study and for 30 days after stopping study drug. |
1. Pacientes masculinos y femeninos de entre 18 y 75 años de edad 2. Capacidad para entender y firmar un consentimiento informado por escrito (CI) 3. Evidencia histológica de fibrosis hepática de etapa 2 o 3 según el sistema RIC EHNA basada en el estudio centralizado de las muestras de biopsia del inicio (véase el criterio 3a acerca del uso de una biopsia anterior en sustitución de la biopsia del inicio) 4. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y los hombres que participen en el estudio deben estar de acuerdo en utilizar al menos 2 métodos anticonceptivos aprobados a lo largo de la duración del estudio y durante los 30 días siguientes a la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres postmenopáusicas deben tener documentado el cese de la menstruación durante ≥ 12 meses y unos niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero ≥ 30 mUI/ml en la selección. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inability to undergo a liver biopsy 2. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive 3. Hepatitis C antibody (HCVAb) positive 4. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 or HIV-2 infection 5. Prior or planned liver transplantation 6. Other known causes of chronic liver disease 7. History or presence of cirrhosis and/or hepatic decompensation including ascites, hepatic encephalopathy or variceal bleeding 8. Alcohol consumption greater than 21 units/week for males or 14 units/week for females 9. AST > 200 IU/L in males and females at Screening 10. ALT > 250 IU/L in males and > 200 IU/L in females at Screening 11. HbA1c > 10% at Screening 12. Serum albumin < 3.5 g/dL 13. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 50 mL/min/1.73 m2 according to the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation 14. Platelet count < 100,000/mm3 15. Total bilirubin > 1.5 mg/dL (subjects with hyperbilirubinemia associated with documented Gilbert’s syndrome may be eligible upon review by the medical monitor) 16. International normalized ratio (INR) > 1.3 17. Model of end stage liver disease (MELD) score > 12 18. Weight reduction through bariatric surgery in the past 5 years or planned during the conduct of the study (including gastric banding) 19. History of malignancy within the past 5 years or ongoing malignancy other than basal cell carcinoma, or resected noninvasive cutaneous squamous cell carcinoma 20. Active, serious infections that require parenteral antibiotic or antifungal therapy within 30 days prior to Screening Visit 21. Clinically significant cardiovascular or cerebrovascular disease within the past 3 months 22. Females who are pregnant or breastfeeding 23. Current or anticipated treatment with radiation therapy, cytotoxic chemotherapeutic agents and immunomodulating agents (such as systemic corticosteroids, interleukins, interferons) 24. Receiving a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist, a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, a sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, or a thiazolidinedione (TZD) for less than 6 months of stable therapy prior to the liver biopsy at Screening 25. Receiving ongoing therapy with any disallowed medication between Screening and Baseline visits. 26. Allergy to the study drug or its components 27. Receiving any investigational products within 30 days prior to Screening or anticipated use during the trial 28. Participated in a clinical trial with any investigational product being evaluated for the treatment of liver fibrosis or NASH in the 12 months before Day 1 29. Participation in any other clinical trial at Screening without approval from the sponsor 30. Any other clinically significant disorders or prior therapy that, in the opinion of the investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with the dosing and protocol requirements |
1. Incapacidad para someterse a una biopsia de hígado 2. Positivo al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) 3. Positivo al anticuerpo de la hepatitis C (AcVHC) 4. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 o VIH-2) 5. Trasplante hepático previo o previsto 6. Otras causas conocidas de enfermedad hepática crónica 7. Antecedentes de presencia de cirrosis y/o descompensación hepática, como ascitis, encefalopatía hepática o hemorragias varicosas 8. Consumo de alcohol superior a 21 unidades/semana para los hombres o 14 unidades/semana para las mujeres 9. Aspartato aminotransferasa (AST) > 200 IU/l en hombres y mujeres en la selección 10. Alanina aminotransferasa (ALT) > 250 IU/l en hombres y > 200 IU/l en mujeres en la selección 11. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 10% en la selección 12. Albúmina en suero < 3,5 g/dl 13. Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 50 ml/min/1,73 m2 según la ecuación de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) 14. Recuento plaquetario < 100.000/mm3 15. Bilirrubina total > 1,5 mg/dl (los pacientes con hiperbilirrubinemia asociada con síndrome de Gilbert documentado pueden ser aptos previa revisión por parte del supervisor médico) 16. Índice internacional normalizado (IIN) > 1,3 17. Puntuación del modelo de hepatopatía en fase terminal > 12 18. Reducción de peso mediante cirugía bariátrica en los últimos 5 años o prevista durante la realización del estudio (incluyendo la ligadura gástrica) 19. Antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años o neoplasia en curso, salvo carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas cutáneas no invasivo resecado 20. Infección activa y grave que requiera terapia antibiótica o antifúngica parenteral en un plazo de 30 días antes de la visita de selección 21. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa en los últimos 3 meses 18. Reducción de peso mediante cirugía bariátrica en los últimos 5 años o prevista durante la realización del estudio (incluyendo la ligadura gástrica) 19. Antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años o neoplasia en curso, salvo carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas cutáneas no invasivo resecado 20. Infección activa y grave que requiera terapia antibiótica o antifúngica parenteral en un plazo de 30 días antes de la visita de selección 21. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa en los últimos 3 meses 22. Mujeres embarazadas o que están amamantando 23. Tratamiento en curso o previsto con radioterapia, agentes quimioterapéuticos citotóxicos y agentes inmunomoduladores (como corticoides sistémicos, interleuquinas o interferones) 24. Recibir un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) o una tiazolidinediona (TZD), durante menos de 6 meses de tratamiento estable, antes de la biopsia de hígado de la selección. 25. Recibir tratamiento constante con algún medicamento no autorizado entre las visitas de selección e inicio 26. Alergia al fármaco del estudio o a sus componentes 27. Recibir algún producto experimental durante los 30 días anteriores a la selección o tener previsto su uso durante el ensayo 28. Haber participado en un ensayo clínico con algún producto experimental que esté siendo evaluado para el tratamiento de la fibrosis hepática o EHNA en los 12 meses anteriores al día 1 29. Participar en algún otro ensayo clínico en la selección sin la aprobación del promotor 30. Cualquier otro trastorno clínicamente significativo o tratamiento anterior que, en opinión del investigador, haga al paciente no apto para el estudio o incapaz de cumplir con los requisitos de la administración y el protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
(Part 1): Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade) on liver histology relative to the Screening biopsy (Part 2): Time to first occurrence of any of the following adjudicated events: Death (all cause), Histopathologic progression to cirrhosis, Hepatocellular carcinoma, Liver transplant, MELD score ≥15, Ascites , Hospitalization (as defined by a stay of ≥ 24 hours) for onset of: variceal bleed, hepatic encephalopathy (defined by a West Haven Stage of ≥2), spontaneous bacterial peritonitis (confirmed by diagnostic paracentesis) |
(Parte 1): Proporción de pacientes con mejoría de la fibrosis al menos en 1 etapa (sistema de red de investigación clínica sobre la esteatohepatitis no alcohólica [RIC EHNA]) Y ausencia de agravamiento de la esteatohepatitis (ausencia de agravamiento del grado de inflamación lobular o degeneración balonizante de los hepatocitos) en la histología del hígado en relación a la biopsia de la Selección. (Parte 2): Time to first occurrence of any of the following adjudicated events: Death (all cause), Histopathologic progression to cirrhosis, Hepatocellular carcinoma (HCC), Liver transplant, MELD score ≥15, Ascites, Hospitalization (as defined by a stay of ≥ 24 hours) for onset of: variceal bleed, hepatic encephalopathy (defined by a West Haven Stage of ≥ 2), spontaneous bacterial peritonitis (confirmed by diagnostic paracentesis) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: Month 12 Part 2: Duration of study |
Parte 1: 12 Meses Parte 2: Duración del Estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Parts 1 and 2: Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), regardless of effect on steatohepatitis, relative to the Screening biopsy Part 2: Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade) on liver biopsy relative to the Screening biopsy |
Partes 1 y 2: Proporción de pacientes con mejoría de la fibrosis al menos en 1 etapa (sistema de RIC EHNA), independientemente del efecto en la esteatohepatitis, con respecto a la biopsia de la selección Parte 2: Proporción de pacientes con mejoría de la fibrosis al menos en 1 etapa (sistema de red de investigación clínica sobre la esteatohepatitis no alcohólica [RIC EHNA]) Y ausencia de agravamiento de la esteatohepatitis (ausencia de agravamiento del grado de inflamación lobular o degeneración balonizante de los hepatocitos) en la histología del hígado en relación a la biopsia de la Selección. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Months 12 and 60 |
Meses 12 y 60 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Chile |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Mauritius |
Mexico |
New Zealand |
Norway |
Poland |
Portugal |
Puerto Rico |
Romania |
Singapore |
Spain |
Switzerland |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The primary analysis of Part 1 will occur when approximately 1000 randomized subjects have been followed for at least 12 months. The primary analysis for Part 2 will occur when adjudicated events have been accrued in approximately 240 unique subjects across Part 1 and Part 2. |
El análisis principal de la parte 1 tendrá lugar cuando 1000 pacientes aleatorizados, aproximadamente, hayan sido objeto de seguimiento durante al menos 12 meses. El análisis principal para la parte 2 tendrá lugar cuando se hayan acumulado acontecimientos adjudicados en 240 pacientes concretos, aproximadamente, entre la parte 1 y la parte 2. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |