E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Liver fibrosis in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis |
Fibrosi epatica in soggetti affetti da steatoepatite non alcolica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Fatty Liver where the cells in the liver have abnormal fat built-up and built-up of scar tissue in the liver. |
Fegato grasso laddove le cellule del fegato presentano una superficie di grasso e di tessuto cicatriziale superiore alla norma |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 22.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10053219 |
E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective (Part 1):
•Demonstrate the superiority of CVC compared to placebo on liver histology at Month 12 relative to the Screening biopsy, by assessing the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade)
Primary Objective (Part 2):
•Demonstrate the superiority of CVC compared to placebo on the composite endpoint of histopathologic progression to cirrhosis, liver-related clinical outcomes, and all-cause mortality, as measured by the time to first occurrence of any of the listed adjudicated events (clinical outcomes composite endpoint) – (all subjects) |
Obiettivo primario (Parte1):Dimostrare la superiorità di Cenicriviroc (CVC) in
confronto al placebo sull'istologia epatica al mese 12 rispetto alla biopsia eseguita
allo screening, valutando la percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi
di almeno 1 stadio (sistema della rete di ricerca clinica sulla steatoepatia non
alcolica [NASH CRN, nonalcoholic steatohepatitis clinical research network]) e nessun
peggioramento della steatoepatite (nessun peggioramento dell'infiammazione lobulare o del grado di ballooning epatocellulare). Obiettivo Primario (Parte 2): dimostrare la
superiotità di CVC in confronto al placebosull'endpoint composito di progressione
istopatologica a cirrosi, esiti clinici correlati al fegato e mortalità per qualsiasi
causa, misurato in termini di tempo all prima comparsa di un qualsiasi degli eventi
valutati elencati (endpoint composito esiti clinici)-(tutti i soggetti) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1 and 2: (1)Evaluate the effect of CVC compared to placebo on liver histology relative to the Screening biopsy for the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), regardless of effect on steatohepatitis (months 12 and 60, as applicable).
Part 1 and 2: (2)Evaluate the safety and tolerability of CVC for the treatment of liver fibrosis in adult subjects with NASH.
Part 2: (3)Evaluate the effect of CVC compared to placebo on liver histology relative to the Screening biopsy for the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade), (months 12 and 60, as applicable)). |
Parte 1: valutare l'effetto di CVC in confronto al placebo sull'istologia epatica
rispetto alla biopsia eseguita al mese 12 rispetto alla biopsia eseguita allo
screening per la percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 2
stadi (sistema NASH CRN) E nessun peggioramento della steatoepatite ( nessun
peggioramento dell'infiammazione lobulare o del grado di balloning epatocellulare).
Parte 1 e 2: Valutare l'effetto di CVC in confronto al placebo sull'istologia epatica
rispetto alla biopsia eseguita allo screening per la percentuale di soggetti con
miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio (sistema NASH CRN), indipendentemente
dall'effetto sulla steatoepatite (mese 12 e 60, come applicabile). Parte 1 e 2:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CVC nel trattamento della fibrosi epatica
in soggetti affetti da Nash. Parte 1e2: valutare l'effetto di CVC in confronto al
placebo sull'istologia epatica rispetto alla biopsia eseguita allo screening |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Pharmacogenetic testing
The goal of this research is to find variations in DNA that will help identify persons with Liver Fibrosis with Nonalcoholic Steatohepatitis that will have the best response with CVC or to identify persons who will have fewer side effects in order to maximize their benefit from CVC. |
Test di farmacogenetica opzionale
L’obiettivo di questa ricerca è di trovare variazioni nel DNA che aiuteranno a
identificare le persone con fibrosi epatica con steatoepatite non alcolica
che avrà la migllore risposta con CVC o per identificare le persone che avranno meno effetti collaterali, al fine di massimizzare il loro vantaggio da CVC. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects aged between 18-75 years
2. Ability to understand and sign a written informed consent form (ICF)
3. Histological evidence of NASH based on central reading of the biopsy slides
4. Histological evidence of Stage 2 to 3 liver fibrosis per the NASH CRN System based on central reading of the biopsy slides
5. Females of childbearing potential and males participating in the study must agree to use at least 2 approved methods of contraception throughout the duration of the study and for 30 days after stopping study drug. |
1. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni
2. Capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto
3. Evidenza istologica di NASH in base all'interpretazione centrale dei vetrini della biopsia
4. Evidenza istologica di flbrosi epatica di stadio 2 o 3 secondo il sistema NASH CRN, in base all'interpretazione centrale dei vetrini della biopsia
5. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio devono acconsentire a utilizzare almeno 2 metodi contraccettivi approvati per l'intera durata dello studio e per 30 giorni dopo l’interruzione del farmaco
dello studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inability to undergo a liver biopsy
2. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive
3. Hepatitis C antibody (HCVAb) positive
4. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 or HIV-2 infection
5. Prior or planned liver transplantation
6. Other known causes of chronic liver disease
7. History or presence of cirrhosis and/or hepatic decompensation including ascites, hepatic encephalopathy or variceal bleeding
8. Alcohol consumption greater than 21 units/week for males or 14 units/week for females
9. AST > 8 x upper limit of normal (ULN) at Screening
10. ALT > 8 x ULN at Screening
11. HbA1c > 10% at Screening
12. Serum albumin < 3.5 g/dL
13. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 50 mL/min/1.73 m2 according to the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation
14. Platelet count < 100,000/mm3
15. Total bilirubin > 1.5 mg/dL (subjects with hyperbilirubinemia associated with documented Gilbert’s syndrome may be eligible upon review by the medical monitor)
16. International normalized ratio (INR) > 1.3
17. Model of end stage liver disease (MELD) score > 12
18. Weight reduction through bariatric surgery in the past 5 years or planned during the conduct of the study (including gastric banding and sleeve surgery)
19. Known history of hepatocellular carcinoma (HCC) at any time, history of malignancy within the past 5 years or ongoing malignancy other than basal cell carcinoma, or treated stage II or lower colorectal or breast cancer in remission for ≥ 2 years and with low risk of recurrence (ie, Oncotype DX 12 gene recurrence score <30 for stage II or lower colon cancer; early-stage, estrogen-receptor-positive, HER2-negative breast cancers that haven´t spread to the lymph nodes; Oncotype DX 21 gene recurrence score <18 for early-stage invasive breast cancer; or Oncotype DX ductal carcinoma in situ [DCIS] 12 gene recurrence score <39 for noninvasive breast cancer)
20. Active, serious infections that require parenteral antibiotic or antifungal therapy within 30 days prior to Screening Visit
21. Clinically significant cardiovascular or cerebrovascular disease within the past 3 months
22. Females who are pregnant or breastfeeding
23. Current or anticipated treatment with radiation therapy, cytotoxic chemotherapeutic agents and immunomodulating agents (such as systemic corticosteroids, interleukins, interferons)
24. Receiving a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist, a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, a sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, or a thiazolidinedione (TZD) for less than 6 months of stable therapy prior to the liver biopsy at Screening
25. Receiving ongoing therapy with any disallowed medication between Screening and Baseline visits.
26. Allergy to the study drug or its components
27. Receiving any investigational products within 30 days prior to Screening or anticipated use during the trial
28. Receiving any investigational product being evaluated for the treatment of liver fibrosis or NASH in the 6 months prior to the Screening liver biopsy (subjects documented to be assigned to placebo in such trials may be eligible immediately following completion of their participation in the previous trial)
29. Participation in any other clinical trial at Screening without approval from the sponsor
30. Any other clinically significant disorders or prior therapy that, in the opinion of the investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with the dosing and protocol requirements |
1. Impossibilità a sottoporsi a una biopsia del fegato
2. Antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo
3. Anticorpo anti-virus dell'epatite C (HCVAb) positivo
4. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana HIV-1 o HIV-2
5. Trapianto di fegato precedente o pianificato
6. Altre cause note di epatopatia cronica
7. Anamnesi o presenza di cirrosi e/o decompensazione epatica, compresi ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento delle varici
8. Consumo di alcool maggiore a 21 unità/settimana per gli uomini o 14 unità/settimana per le donne
9. Aspartato amminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore della normalità (ULN) allo screening
10. Alanina amminotransferasi
(ALT) >5 × ULN allo screening
11. Emoglobina A1c (HbA1c) > 9% allo screening
12. Albumina sierica < 3,5 g/dl
13. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR,
estimated glomerular filtration rate) < 50 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione della
modifica della dieta nella malattia renale (MDRS, Modification of Diet in Renal Disease)
14. Conta delle piastrine < 100.000/mm3
15. Bilirubina totale > 1,3 mg/dl (i soggetti con iperbilirubinemia associata a sindrome di Gilbert documentata potrebbero essere idonei previa valutazione del monitor medico)
16. Rapporto internazionale normalizzato (INR, international normalized ratio) > 1,3
17. Punteggio del modello per valutazione di malattia epatica allo stadio terminale (MELD, Model of end stage liver disease) > 12
18. Calo ponderale indotto da intervento bariatrico negli ultimi 5 anni o pianificato
durante la conduzione dello studio (compreso bendaggio gastrico e intervento chirurgico di tubulizzazione gastrica)
19. Anamnesi nota di carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma) in qualsiasi momento, anamnesi di neoplasia negli ultimi 5 anni o neoplasia in corso diversa da carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose non invasivo resecato o tumore colo-rettale o mammario in stadio II o inferiore sottoposto a trattamento, in remissione da = 2 anni e con basso rischio di recidiva documentato (compreso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il punteggio di recidiva in base al test Oncotype DX a 12 geni < 30 per il tumore del colon...(far riferimento alla Sinossi allegata)
20. Infezioni attive gravi che necessitano dell'uso di terapia antibiotica o antimicotica parenterale nei 30 giorni precedenti alla visita di screening
21. Malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi
22. Donne in gravidanza o in allattamento al seno
23. Trattamento attuale o previsto con radioterapia, farmaci chemioterapici citotossici e farmaci immunomodulanti (quali corticosteroidi sistemici, interleuchine e interferoni)
24. Trattamento con un agonista del recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1), un inibitore della dipeptidilpeptidasi 4 (DPP-4), un inibitore del co-trasportatore di
sodio-glucosio 2 (SGLT2) o un tiazolidinedione (TZD), per meno di 6 mesi di terapia
stabile prima della biopsia al fegato eseguita allo screening
25. Trattamento in corso con qualsiasi farmaco non ammesso tra la visita di screening e la visita basale
26. Allergia al farmaco dello studio o ai suoi componenti
27. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale nei 30 giorni precedenti allo screening o uso previsto durante la sperimentazione
28. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale in corso di
valutazione per il trattamento della fibrosi epatica o della NASH nei 6 mesi precedenti
alla biopsia epatica allo Screening (far riferimento alla sinossi allegata)
29. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica allo screening, senza
l'approvazione dello sponsor
30. Qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo o terapia precedente che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo allo studio o non in grado di rispettare i requisiti di somministrazione e del protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
(Part 1): Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade) on liver histology relative to the Screening biopsy
(Part 2): Time to first occurrence of any of the following adjudicated events:
Death (all cause), Histopathologic progression to cirrhosis, Hepatocellular carcinoma, Liver transplant, MELD score ≥15, Ascites (requiring intervention, ie, large volume paracentesis ≥1L or initiation of a diuretic) , Hospitalization (as defined by a stay of ≥ 24 hours) for onset of: variceal bleed, hepatic encephalopathy (defined by a West Haven Stage of ≥2), spontaneous bacterial peritonitis (confirmed by diagnostic paracentesis) |
(Parte 1): Percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio
(sistema NASH CRN) E nessun peggioramento della steatoepatite (nessun peggioramento dell'infiammazione lobulare o del grado di ballooning epatocellulare) sull'istologia epatica rispetto alla biopsia eseguita allo screening (Parte 2): Tempo alla prima comparsa di uno qualsiasi dei seguenti eventi valutati: Decesso (tutte le cause),
Progressione istopatologica a cirrosi, HCC (Hepatocellular carcinoma), Trapianto del
fegato, Punteggio MELD = 15, Ascite (con necessità di intervento, ovvero paracentesi
di grandi volumi con drenaggio di =1 l o avvio di un diuretico) Ricovero ospedaliero
(definito da una degenza = 24 ore) per l'insorgenza di: sanguinamento delle varici,
encefalopatia epatica (definita da uno stadio West Haven = 2), peritonite batterica
spontanea (confermata da paracentesi diagnostica con coltura batterica positiva del
liquido ascitico) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: Month 12
Part 2: Duration of study |
Parte 1: Mese 12
Parte 2: Durata dello studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Parts 1 and 2: Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), regardless of effect on steatohepatitis, relative to the Screening biopsy
Part 2: Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) AND no worsening of steatohepatitis (no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade) on liver biopsy relative to the Screening biopsy |
Parti 1 e 2: Percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 1stadio (Sistema NASH CRN), indipendentemente dall'effetto sulla steatoepatite, rispetto allo biopsia eseguita allo screening
Parte 2: Percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio (sistema NASH CRN) E nessun peggioramento della steatoepatite (nessun peggioramento dell'inflammazione lobulare o del grado di ballooning epatocellulare) sulla biopsia del fegato rispetto alla biopsia eseguita allo screening |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Months 12 and 60 |
Mese 12 e 60 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Chile |
France |
Germany |
Greece |
Hong Kong |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Mauritius |
Mexico |
New Zealand |
Norway |
Peru |
Poland |
Portugal |
Puerto Rico |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
Slovenia |
Spain |
Switzerland |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The primary analysis of Part 1 will occur when approximately 1000 randomized subjects have been followed for at least 12 months. The primary analysis for Part 2 will occur when adjudicated events have been accrued in approximately 240 unique subjects across Part 1 and Part 2. |
L'analisi primaria della parte 1 si verifica quando circa 1200 soggetti randomizzati sono stati seguiti per almeno 12 mesi. L' analisi primaria per la parte 2 si verifica quando gli eventi giudicati sono stati accumulati in circa 367 soggetti unici in tutta Parte 1 e Parte 2. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |