| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with stage IV melanoma and four or more symptomatic brain metastases, who are not eligible for surgery or radiosurgery |
| Patienten mit einem Melanom im Stadium IV mit vier oder mehr symptomatischen Hirnmetastasen, die nicht für eine Operation oder Radiochirurgie geeignet sind. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with stage IV melanoma and four or more symptomatic brain metastases, who are not eligible for surgery or radiosurgery |
| Patienten mit einem Melanom im Stadium IV mit vier oder mehr symptomatischen Hirnmetastasen, die nicht für eine Operation oder Radiochirurgie geeignet sind. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025655 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma of skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025671 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006128 |
| E.1.2 | Term | Brain metastases |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025650 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027480 |
| E.1.2 | Term | Metastatic malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the intracranial disease control rate (IC-DCR) at six months of treatment, defined as the proportion of patients with confirmed complete intracranial responses (CR), partial intracranial responses (PR) or stable in-tracranial disease (SD) assessed by investigators and secondary by an independent neuroradiology reference review in patients with melanoma-derived brain metastases treated with ipilimumab and nivolumab combination therapy. |
| Das primäre Studienziel ist die Untersuchung der intrakraniellen Krankheitskontrollrate nach 6 Monaten Studientherapie, definiert als Anteil der Patienten mit bestätigter intrakranieller CR, PR und SD. Die Auswertung erfolgt sowohl durch den Investigator als auch durch einen unabhängigen Neuroradiologen. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to assess:
• Overall and progression-free survival
• Percentage of patients in whom stereotactic irradiation or surgery of all brain metastases becomes applicable after par-tial tumor remission
• Tolerability according to NCI-CTCAE-Criteria (version 4.0)
• Best Overall Response Rate (BORR) according to RECIST v1.1 at six months of treatment
• Cognitive function assessed by standardized diagnostic pro-cedures
• Quality of life
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Sekundäre Studienziele sind:
• Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben
• Prozent der Patienten, bei denen eine stereotaktische Bestrahlung oder Operation aller Metastasen möglich wird nach partieller Tumorremission
• Verträglichkeit / Toxizität entsprechend NCI-CTCAE-Kriterien (Version 4.0)
• Best Overall Response Rate (BORR) entsprechend RECIST v1.1 nach 6 Monaten Studientherapie
• Kognitive Funktionen untersucht mittels standardisierter Diagnoseverfahren
• Lebensqualität
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| The subject population will be characterized by mutation of BRAF, NRAS, KIT and other genes. The relationship between mutation status as responsive or resistant to treatment will be evaluated. Cerebrospinal fluid (CSF) and blood samples will be collected to analyze for correlations of cognitive functions and treatment response. |
| Die Patienten werden entsprechend der Mutationen in BRAF, NRAS (optional), KIT (optional) und anderen Genen charakterisiert. Die Beziehung zwischen dem Mutationsstatus und dem Ansprechen oder der Resistenz auf die Therapie werden untersucht. Rückenmarksflüssigkeit und Blutproben werden auf Korrelationen zwischen kognitiven Funktionen und dem Ansprechen auf die Behandlung untersucht. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Informed Consent (ICF) prior to any screening procedures being performed
2. Ability to comply with protocol requirements
3. Metastatic histologically confirmed melanoma (per AJCC staging system) that is unresectable
4. Presence of four or more active brain metastasis confirmed/evaluated by MRI
Patients with symptomatic brain metastases will be defined as subjects with brain metastases and any of the following: focal neurological deficits, seizures, headache or any other neurological and/or psychiatric alteration with temporal relation to the diagnosis of CNS disease
5. Measurable disease by MRI per iRANO and RECIST 1.1 criteria
6. The time between the baseline MRI and the date of registration should not exceed 28 days. Steroid treatment is permissible before brain MRI evaluation but the dose should have been stable for at least 7 days and should be carefully documented
7. Patient must agree to the cerebro-spinal fluid (CSF) collections which are planned according to the study protocol.
8. Patients naïve for systemic treatment are eligible
9. Patients pre-treated with systemic immunotherapy, targeted therapy or chemotherapy are eligible, with the exception of previous treatment with the combination of CTLA-4 and PD-1 antibodies (see exclusion criterion 2)
10. Patients must have recovered completely from any treatment-related acute toxicity associated with prior therapy
11. At least two weeks must have passed since the last systemic anti-cancer treatment
12. Patients with prior local therapy of brain metastases are eligible
13. Patients may have received irradiation therapies:
a. A) None
b. B) Whole brain irradiation only
c. C) Stereotactic irradiation of single or few metastases. Such lesions cannot be selected as target lesions and must therefore be excluded for the evaluation of the IC-DCR
d. D) Combined B+C)
14. Screening laboratory values must meet the following criteria (using CTCAE v4.0)
and should be obtained within 14 days prior to registration:
• WBC ≥ 2,000/μL
• Neutrophils ≥ 1,500/μL
• Platelets ≥ 100 x103/μL
• Hemoglobin > 9.0 g/dL
• Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (if using the Cockcroft-Gault formula below):
o Female CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 0.85 / (72 x serum creatinine in mg/dL)
o Male CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 1.00 / (72 x serum creatinine in mg/dL)
• AST/ALT ≤ 3 x ULN
• Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except patients with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
• INR ≤ 1.5
15. ECOG Performance Status 0, 1 or 2
16. Expected life expectancy of ≥three months
17. Males and females ≥ 18 years old
18. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study drug
19. Women must not be breastfeeding
20. Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to follow instructions for method(s) of contraception, as indicated in the informed consent form (ICF), throughout the study and for 23 weeks after the last dose of investigational drug (induction or maintenance phase).
21. Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception, as indicated in the informed consent form, throughout the study and for a period of 31 weeks after the last dose of investigational drug (induction or maintenance phase). In addition, male patients must be willing to refrain from sperm donation during this time.
22. Azoospermic males are exempt from contraceptive requirements. WOCBP who are permanently not heterosexually active are also exempt from contraceptive requirements, but must still undergo pregnancy testing as previously described.
Patients must agree to use at least two methods of contraception, with at least one highly effective method as listed in the ICF
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1. Der Patient hat die Einverständniserklärung vor Beginn der Screening-Untersuchungen unterschrieben und kann die Protokollanforderungen erfüllen.
2. Fähigkeit, mit den Anforderungen der Studie konform zu gehen.
3. Metastasiertes, histologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes Melanom (nach AJCC Staging).
4. Vorhandensein von ≥ vier aktiven Hirnmetastasen, bestätigt mittels MRI.
Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen werden definiert als Patienten mit Hirnmetastasen und fokalen neurologischen Defiziten oder Krämpfen oder Kopfschmerzen oder anderen neurologischen und/oder psychiatrischen Änderungen, welche in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Diagnose der Hirnmetasten stehen.
5. Messbare Erkrankung mittels MRI nach iRANO und RECIST 1.1 Kriterien
6. Die Zeit zwischen Baseline MRI und Zeitpunkt der Registrierung für die Studie soll 28 Tage nicht überschreiten. Eine Behandlung mit Steroiden ist vor MRI des Gehirns erlaubt, die Dosis sollte aber für 7 Tage stabil sein und dokumentiert werden.
7. Patienten müssen den Liquor-Abnahmen, welche entsprechend des Protokolls vorgesehen sind, zustimmen.
8. Keine systemische Vorbehandlung
9. Systemische Immuntherapie, zielgerichtete Therapie oder Chemotherapie ist als Vorbehandlung erlaubt (siehe Ausschlusskriterium Nr. 2),mit der Ausnahme der Vorbehandlung mit einer Kombinationstherapie aus CTLA-4 und PD-1 Antikörpern.
10. Patienten müssen sich vollständig von allen Nebenwirkungen der vorangegangenen Therapie erholt haben
11. Vorangegangene systemische anti-kanzeröse Therapie muss mindestens zwei Wochen zurückliegen.
12. Patienten mit vorheriger lokaler Therapie der Hirnmetastasen können eingeschlossen werden.
13. Patienten können folgende vorherige Strahlentherapie erhalten haben:
• A) Keine
• B) Ganzhirnbestrahlung
• C) Stereotaktische Bestrahlung einer oder mehrere Metastasen. Diese Läsionen können nicht als target-Läsionen ausgewählt werden und müssen daher von der Auswertung der intrakraniellen DCR ausgeschlossen werden.
• D) B+C kombiniert
14. Laborwerte bei Screening müssen innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung erhoben werden und den folgenden Kriterien entsprechen (nach CTCAE v4.0):
• Leukozyten ≥ 2000/μL
• Neutrophile ≥ 1500/μL
• Thrombozyten ≥ 100 x103/μL
• Hämoglobin > 9.0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1.5 x ULN oder Kreatinin Clearance (CrCl) ≥ 40 mL/min nach der Cockcroft-Gault Formel:
o CrCl für Frauen = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0.85 / (72 x Serumkreatinin in mg/dL)
o CrCl für Männer = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1.00 / (72 x Serumkreatinin in mg/dL)
• AST/ALT ≤ 3 x ULN
• Gesamtbilirubin ≤ 1.5 x ULN (Ausnahme: Patienten mit Gilbert Syndrom dürfen einen Gesamtbilirubinwert von < 3.0 mg/dL haben)
• INR ≤ 1.5
15. ECOG Performance Status 0, 1 oder 2
16. Voraussichtliche Lebenserwartung von > 3 Monaten
17. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt
18. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negative Serum-Schwangerschaftstest (minimale Sensitivität 25 IU/L oder äquivalente Einheiten von HCG) innerhalb von 24 Stunden vor erster Gabe der Studienmedikation haben.
19. Frauen dürfen nicht stillen.
20. Frauen im gebärfähigen Alter müssen den Anweisungen für die Schwangerschaftsverhütung, wie in der Patienteninformation aufgeführt, während der Studie und für 23 Wochen nach der letzten Gabe der Studienmedikation folgen.
21. Männer, die mit einem weiblichen Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen den Anweisungen zur Schwangerschaftsverhütung, wie in der Patienteninformation aufgeführt, für die Dauer der Studie und für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Gabe der Studienmedikation folgen.
Zusätzlich dürfen männliche Patienten während dieser Zeitdauer keinen Samen spenden.
22. Männer mit Azoospermie sind ausgenommen von den Anforderungen zur Schwangerschaftsverhütung.
Frauen im gebärfähigen Alter, die durchgängig nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von den Anforderungen zur Schwangerschaftsverhütung ausgenommen. Schwangerschaftstests müssen aber dennoch wie beschrieben, durchgeführt werden.
Der Patient muss zustimmen, wenigstens zwei Methoden der Schwangerschaftsverhütung zu verwenden, eine hochwirksame Methode und eine hoch- oder weniger wirksame Methode, wie in der Patienteninformation beschrieben. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosed ocular melanoma
2. Previous systemic therapy with the combination of CTLA-4 and PD-1 antibodies
3. Use of any investigational or non-registered product within the 30 days before registration in the study
4. Prior active malignancy within the previous 3 years except locally curable cancers that have been apparently cured, such as: basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast
5. History of organ transplantation
6. Active infection requiring systemic therapy
7. Active, known or suspected autoimmune disease.
Exceptions: Patients with controlled Type I diabetes mellitus (patients who keep their preprandial blood glucose within the target range of 4 to 7 mmol/L), hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, can be enrolled.
8. Interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity
9. Any serious or uncontrolled medical disorders thatmay increase the risk associated with study participation or study drug administration, impair the ability of the patient to receive protocol therapy, or interfere with the interpretation of study results in the opinion of the investigator.
10. Known substance abuse or psychiatric disorders that would preclude cooperation with tany requirements of the trial.
11. Legal incapacity or limited legal capacity
12. Administration of live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to the start of study drug
13. Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBs Ag) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection.
14. Known history of a positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
15. Patients with known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or excipients
Patients with results of imaging or radiological examinations indicating increased cerebral pressure which would prevent lumbar puncture
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1. Diagnostiziertes okuläres Melanom
2. Patienten, deren Hirnmetastasen vorher mit systemischer Therapie in Kombination mit CTLA-4 und PD-1 Antikörpern behandelt wurden
3. Verwendung von Versuchsmedikation oder nicht zugelassener Medikation innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung in der Studie
4. Aktive bösartige Tumorerkrankung innerhalb der vorherigen 3 Jahre, mit Ausnahme von lokalen heilbaren Krebserkrankungen, die offensichtlich geheilt sind, wie Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächliche Blasenkarzinome oder in situ Karzinome von Prostata, Gebärmutterhals oder Brust
5. Organtransplantation in der Anamnese
6. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erforderlich macht
7. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Ausnahmen:
o Patienten mit kontrolliertem Typ I Diabetes mellitus innerhalb der Grenzwerte von 4-7mmol/L
o Patienten mit Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen
o Hauterkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis, oder Alopezie, die keine systemische Behandlung erfordern
o Konditionen, die ohne einen externen Auslöser nicht auftreten
8. Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung von vermuteten pulmonalen Nebenwirkungen beeinträchtigt
9. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder Verabreichung der Studienmedikation verbundene Risiko erhöht, die nach der Einschätzung des Arztes die protokollgemäße Therapie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt
10. Bekannter Drogenmissbrauch oder psychiatrischer Gesundheitszustand, der die Einhaltung studienspezifischer Anforderungen ausschließt
11. Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit
12. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen vor Start der Studientherapie
13. Positiver Test auf Hepatitis B-Virus Oberflächenantigen (Hbs Ag) oder Hepatitis C-Virus Ribonukleinsäure (HCV Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
14. Vorgeschichte oder positiver Test auf eine HIV-Infektion oder ein bekanntes erworbene Immundefektsyndrom (AIDS)
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Substanzen oder Hilfsstoffe der Studienbehandlung |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for this study is Disease Control Rate at 6 months (week 24) according RECIST 1.1 and iRANO [30] as assessed by the treating physicians. The analysis of the primary endpoint will be done when all patients, who are still on-treatment, have had, at least, 2 evaluations after baseline. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint for this study is Disease Control Rate at 6 months (week 24) according RECIST 1.1 and iRANO [30] as assessed by the treating physicians. The analysis of the primary endpoint will be done when all patients, who are still on-treatment, have had, at least, 2 evaluations after baseline. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary endpoints should be evaluated
• Overall and progression-free survival
• Percentage of patients in whom stereotactic irradiation or surgery of all metasta-ses becomes applicable after partial tumor remission
• Tolerability according to NCI-CTCAE-Criteria (version 4.0)
• Best Overall Response Rate (BORR) according to RECIST v1.1 and iRANO at six months of treatment
• Cognitive function
• Quality of life |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 6 months (week 24): For consistency, the secondary endpoints will use the same analysis population as the primary endpoint |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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