| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis B |
| Epatite B cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long term infection with hepatitis B virus |
| Infezione a lungo termine da virus dell'epatite B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008910 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis B |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of this switch study are as follows:
-To evaluate the safety and tolerability of TAF 25 mg QD at Week 24
-To measure the proportion of subjects achieving virologic response (HBV DNA < 20 IU/mL) at Week 24 |
Gli obiettivi primari di questo studio di passaggio sono i seguenti:
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TAF 25 mg una volta al giorno (QD) alla Settimana 24
-Misurare la percentuale di soggetti che raggiungono la risposta virologica (DNA del virus dell’epatite B [HBV] <20 UI/ml) alla Settimana 24 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the safety and tolerability of TAF 25 mg QD at Weeks 48 and 96
-To measure the proportion of subjects achieving virologic response (HBV DNA < 20 IU/mL) at Weeks 48 and 96
-To evaluate biochemical and serological (loss of HBeAg with seroconversion to anti-HBe in HBeAg-positive subjects and loss of HBsAg with seroconversion to anti-HBs) responses at Weeks 24, 48, and 96
-To evaluate the effect of TAF 25 mg QD on renal parameters at Weeks 24, 48, and 96 in subjects with moderate or severe renal impairment and hepatically impaired subjects
-To evaluate the safety of TAF 25 mg QD as determined by percentage change from Baseline in hip and spine bone mineral density at Weeks 24, 48, and 96
-To evaluate the effect of TAF 25 mg QD on fibrosis as assessed by Fibrotest® at Weeks 24, 48, and 96
-To evaluate the effect of TAF 25 mg QD on changes in Child-Pugh-Turcotte and Model for End-stage Liver Disease scores at Weeks 24, 48, and 96 in hepatically impaired subjects |
Gli obiettivi secondari di questo studio di passaggio sono i seguenti:
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TAF 25 mg QD alle Settimane 48 e 96
• Misurare la percentuale di soggetti che raggiungono la risposta virologica (DNA di HBV <20 UI/ml) alle Settimane 48 e 96
• Valutare le risposte biochimiche (alanina aminotransferasi [ALT] normale e normalizzazione dell’ALT) e sierologiche (perdita di antigene e dell’epatite B [HBeAg] con sieroconversione ad anti-HBe in soggetti HBeAg-positivi e perdita dell’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] con sieroconversione ad anti-HBs) alle Settimane 24, 48 e 96
• Valutare l’effetto di TAF 25 mg QD sui parametri renali alle Settimane 24, 48 e 96 in soggetti con insufficienza renale moderata o grave e soggetti con insufficienza epatica
• Valutare la sicurezza di TAF 25 mg QD determinata sulla base della variazione percentuale rispetto al basale della densità minerale ossea (BMD) dell’anca e della colonna vertebrale alle Settimane 24, |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Intensive Pharmacokinetic Substudy (Optional)
A PK substudy will be performed in a subset of subjects (Part A, Cohort 2 [ESRD subjects on HD at selected study sites, target n = 10 to 15] and Part B subjects [hepatic impairment, target n = 10 to 15]). Separate
consent for the PK substudy is required. The substudy will include intensive PK profiling in plasma and serial blood samples will be collected at one of the Week 4, 8, or 12 on-treatment visits (on the day prior to hemodialysis for Part A, Cohort 2 subjects [ESRD subjects on HD)]
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Intensive Pharmacokinetic Substudy (Optional)
A PK substudy will be performed in a subset of subjects (Part A, Cohort 2 [ESRD subjects on HD at selected study sites, target n = 10 to 15] and Part B subjects [hepatic impairment, target n = 10 to 15]). Separate
consent for the PK substudy is required. The substudy will include intensive PK profiling in plasma and serial blood samples will be collected at one of the Week 4, 8, or 12 on-treatment visits (on the day prior to hemodialysis for Part A, Cohort 2 subjects [ESRD subjects on HD)]
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible to participate in the study:
All Subjects (Parts A and B):
1) Must have the ability to understand and sign a written informed consent form; consent must be obtained prior to initiation of study procedures
2) Adult male or non-pregnant female subjects, = 18 years of age based on the date of the Screening visit. A negative serum pregnancy test at Screening is required for female subjects of childbearing potential
3) Documented evidence of chronic HBV infection (e.g. HBsAg positive for = 6 months)
4) Normal ECG (or if abnormal, determined by the Investigator not to be clinically significant)
5) ALT = 10 × upper limit of normal (ULN) at Screening by central laboratory
6) Must be willing and able to comply with all study requirements
Part A Only (renal impairment):
1) Maintained on TDF and/or other OAV treatment(s) for CHB for at least 48 weeks and with viral suppression (HBV DNA < LLOQ) for = 6 months prior to Screening
2) Moderate renal impairment (30 mL/min = eGFRCG = 59 mL/min), severe renal impairment (15 mL/min = eGFRCG < 30 mL/min) using the Cockcroft-Gault equation, or ESRD (eGFR < 15 mL/min) maintained on HD
Part B Only (hepatic impairment):
1) Maintained on TDF and/or other OAV(s) for CHB for at least 48 weeks and with viral suppression (HBV DNA < LLOQ) for = 6 months prior to Screening
2) CPT score (Appendix 7) of 7-12 (inclusive) OR a past history of CPT score = 7 and any CPT score = 12 at Screening
3) eGFRCG = 30 mL/min using the Cockcroft-Gault equation |
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per risultare idonei a partecipare allo studio:
Tutti i soggetti (Parti A e B):
1) Capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto; il consenso deve essere ottenuto prima dell’avvio delle procedure dello studio
2) Soggetti adulti di sesso maschile o femminile non in stato di gravidanza, di età =18 anni in base alla data della visita di screening. Per soggetti di sesso femminile in età fertile è necessario un test di gravidanza sierico negativo allo screening (come definito nell’Appendice 5).
3) Evidenza documentata di infezione cronica da HBV (per es. positività per HBsAg da =6 mesi)
4) Elettrocardiogramma (ECG) nella norma (o, se anomalo, non deve essere clinicamente significativo secondo il parere dello sperimentatore)
5) ALT =10 x limite superiore della normalità (ULN) allo screening determinata laboratorio centrale
6) devono essere disposti e in grado di rispettare tutti i requisiti previsti dallo studio
Solo per la Parte A (insufficienza renale):
1) Mantenimento della terapia con TDF e/o altro/i trattamento/i OAV per CHB per almeno 48 settimane e con soppressione virale (DNA di HBV <LLOQ) da =6 mesi prima dello screening
• Tutti i soggetti devono presentare valori di DNA di HBV <20 UI/ml allo screening secondo quanto determinato dal laboratorio centrale
• Sono idonei a partecipare sia soggetti positivi che soggetti negativi per HBeAg
2) Insufficienza renale moderata (30 ml/min = eGFRCG =59 ml/min), insufficienza renale grave (15 ml/min = eGFRCG <30 ml/min) usando l’equazione di Cockcroft-Gault {Cockcroft 1976} o ESRD (eGFR <15 ml/min) mantenute in HD
• L’eGFRCG viene calcolata come:
(140 - età in anni) (peso corporeo effettivo [kg])
(72) (creatinina sierica [mg/dl])
(Nota: per le donne, moltiplicare la velocità stimata per 0,85)
• Funzione renale stabile (per i soggetti con insufficienza renale moderata o grave): creatinina sierica misurata almeno una volta nei tre mesi precedenti lo screening. La differenza nella misurazione tra il valore misurato nei tre mesi precedenti lo screening e il valore allo screening deve essere =25% del valore allo screening
Solo per la Parte B (insufficienza epatica):
1) Mantenimento della terapia con TDF e/o altro/i OAV per CHB per almeno 48 settimane e con soppressione virale (DNA di HBV <LLOQ) da =6 mesi prima dello screening
• Tutti i soggetti devono presentare valori di DNA di HBV <20 UI/ml allo screening secondo quanto determinato dal laboratorio centrale
• Sono idonei a partecipare sia soggetti positivi che soggetti negativi per HBeAg
2) Punteggio CPT (Appendice 7) di 7-12 (inclusi) OPPURE una precedente anamnesi di punteggio CPT =7 e qualsiasi punteggio CPT =12 allo screening
3) eGFRCG =30 ml/min usando l’equazione di Cockcroft-Gault {Cockcroft 1976}:
• L’eGFRCG viene calcolata come:
(140 - età in anni) (peso corporeo effettivo [kg])
(72) (creatinina sierica [mg/dl])
(Nota: per le donne, moltiplicare la velocità stimata per 0,85) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
All Subjects (Parts A & B):
1) Pregnant women, women who are breastfeeding or who believe they may wish to become pregnant during the course of the study
2) Males and females of reproductive potential who are unwilling to use an “effective”, protocol-specified method(s) of contraception during the study
3) Co-infection with HCV, HIV, or HDV
-Subjects who are HCV positive, but have a documented negative HCV RNA, are eligible
4) Prior Interferon (IFN) use within 6 months of Screening
5) Evidence of hepatocellular carcinoma (i.e. evidenced by imaging within 6 months of Screening)
6) Received solid organ or bone marrow transplant
7) Significant cardiovascular, pulmonary, or neurological disease in the opinion of the investigator
8) Malignancy within 5 years prior to screening, with the exception of specific cancers that are cured by surgical resection (basal cell skin cancer, etc.). Subjects under evaluation for possible malignancy are not eligible
9) Currently receiving therapy with immunomodulators (e.g. corticosteroids), nephrotoxic agents, or agents capable of modifying renal excretion
10) Known hypersensitivity to study drugs, metabolites, or formulation excipients
11) Current alcohol or substance abuse judged by the investigator to potentially interfere with subject compliance
12) Any other clinical condition or prior therapy that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with dosing requirements.
13) Use of investigational agents within 3 months of Screening, unless allowed by the Sponsor
14) Use of any prohibited medication
Part A Only (renal impairment):
1) Current or historical evidence of clinical hepatic decompensation (e.g., ascites, encephalopathy or variceal hemorrhage)
2) Abnormal hematological and biochemical parameters
3) Subjects with ESRD (i.e. eGFRCG < 15 mL/min) not on HD, or those on other forms of renal replacement therapy (i.e. peritoneal dialysis)
Part B Only (hepatic impairment):
1) Active variceal bleeding within 6 months or prior placement of a portosystemic shunt (such as transjugular intrahepatic portosystemic shunt [TIPS])
2) History of hepatorenal syndrome, hepatopulmonary syndrome, Grade 3 or Grade 4 hepatic encephalopathy, or spontaneous bacterial peritonitis within 6 months of Screening
3) Grade 2 hepatic encephalopathy at Screening
4) MELD score = 30
5) Abnormal hematological and biochemical parameters |
Criteri di esclusione
I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei a partecipare allo studio:
Tutti i soggetti (Parti A e B):
1) Donne incinte, donne che allattano al seno o che desiderano rimanere incinte durante il corso dello studio
2) Uomini e donne in età fertile che non sono disposti a usare uno o più metodi contraccettivi “efficaci” specificati dal protocollo durante lo studio (Appendice 5).
3) Coinfezione da virus dell’epatite C (HCV), virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o virus dell’epatite D (HDV)
• Sono ritenuti idonei i soggetti HCV-positivi, ma con RNA di HCV negativo documentato
4) Precedente uso di interferone (IFN) entro 6 mesi dallo screening
5) Evidenza di carcinoma epatocellulare (ovvero, confermato mediante diagnostica per immagini nei 6 mesi precedenti lo screening)
6) Sottoposti a trapianto di organo solido o midollo spinale
7) Malattia cardiovascolare, polmonare o neurologica giudicata significativa dallo sperimentatore
8) Tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening, esclusi tumori specifici che vengono curati mediante resezione chirurgica (carcinoma cutaneo a cellule basali, ecc.). I soggetti sottoposti a valutazione di un possibile tumore maligno non sono idonei
9) Terapia in corso con immunomodulatori (es. corticosteroidi), agenti nefrotossici o agenti in grado di modificare l’escrezione renale
10) Ipersensibilità nota ai farmaci dello studio, ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione
11)Attuale abuso di alcool o sostanze che a giudizio dello sperimentatore possano interferire con la conformità del soggetto allo studio
12)Qualsiasi altra condizione clinica o precedente terapia che, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il soggetto non idoneo allo studio o non in grado di soddisfare i requisiti di dosaggio
13) Uso di agenti sperimentali nei 3 mesi precedenti lo screening, salvo se consentiti dallo sponsor
14) Uso di qualsiasi farmaco proibito tra quelli descritti nella Sezione 5.3.
Solo per la Parte A (insufficienza renale):
1) Evidenza attuale o storica di decompensazione epatica clinica (per es. ascite, encefalopatia o emorragia variceale)
2) Anomalie nei parametri ematologici e biochimici, tra cui:
• emoglobina <9 g/dl;
• conta assoluta dei neutrofili <750/mm3;
• piastrine =50.000/mm3;
• aspartato aminotransferasi (AST) >10 × ULN;
• albumina <3,0 g/dl;
• bilirubina totale >2,5 x ULN;
• rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5 × ULN (a meno che non sia stabile con un regime anticoagulante).
3) Soggetti con ESRD (ovvero, eGFRCG <15 ml/min) non in HD, o quei soggetti sottoposti ad altre forme di terapia di sostituzione renale (ovvero, dialisi peritoneale)
Solo per la Parte B (insufficienza epatica):
1) Sanguinamento variceale attivo entro 6 mesi o precedente posizionamento di uno shunt portosistemico (come uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPS])
2) Anamnesi di sindrome epatorenale, sindrome epatopolmonare, encefalopatia epatica di Grado 3 o Grado 4 o peritonite batterica spontanea nei 6 mesi precedenti lo screening
3) Encefalopatia epatica di Grado 2 allo screening
4) Punteggio MELD =30
5) Anomalie nei parametri ematologici e biochimici, tra cui:
• conta assoluta dei neutrofili <750/mm3;
• piastrine <30.000/mm3;
• emoglobina <8,0 g/dl. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-The primary safety endpoint is the incidence of graded adverse events and graded laboratory abnormalities at Week 24.
-The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects achieving virologic response (plasma HBV DNA < 20 IU/mL) at Week 24. |
L’endpoint primario di sicurezza è
• Incidenza di eventi avversi classificati e anomalie di laboratorio classificate alla Settimana 24
L’endpoint primario di efficacia è:
• Percentuale di soggetti che raggiungono la risposta virologica (DNA di HBV nel plasma <20 UI/ml) alla Settimana 24 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The Secondary safety endpoints are:
-Incidence of graded adverse events and graded laboratory abnormalities at Week 48 and 96
-Change from baseline in eGFRCG at Weeks 24, 48, and 96 in subjects with moderate or severe renal impairment and hepatically impaired subjects
-Percent change from baseline in hip and spine bone mineral density (BMD) at Weeks 24, 48, and 96
The Secondary efficacy endpoints are:
-Proportion of subjects achieving virologic response (plasma HBV DNA < 20 IU/mL ) at Weeks 48 and 96
-Proportion of subjects with plasma HBV DNA < 20 IU/mL and target detected/not detected (i.e. < LLOD) at Weeks 24, 48, and 96
-Proportion of subjects with serological response (loss of HBsAg and seroconversion to anti-HBs, loss of HBeAg and seroconversion to anti-HBe in HBeAg-positive subjects) at Weeks 24, 48, and 96
-Proportion of subjects with biochemical response (normal ALT and normalized ALT) at Weeks 24, 48, and 96 -Change in fibrosis as assessed by FibroTest® at Weeks 24, 48, and 96 -Change from baseline in CPT score (Appendix 7) and MELD score at Weeks 24, 48, and 96 in hepatically impaired subjects |
Gli endpoint secondari di sicurezza sono:
• Incidenza di eventi avversi classificati e anomalie di laboratorio classificate alle Settimane 48 e 96
• Variazione rispetto al basale nell’eGFRCG alle Settimane 24, 48 e 96 nei soggetti con insufficienza renale moderata o grave e nei soggetti con insufficienza epatica
• Variazione percentuale rispetto al basale nella densità minerale ossea (BMD) dell’anca e della colonna vertebrale alle Settimane 24, 48 e 96
Gli endpoint di efficacia secondari sono:
• Percentuale di soggetti che raggiungono la risposta virologica (DNA di HBV nel plasma <20 UI/ml) alle Settimane 48 e 96
• Percentuale di soggetti con DNA di HBV nel plasma <20 UI/ml e valore target rilevato/non rilevato (ovvero, <LLOQ) alle Settimane 24, 48 e 96
• Percentuale di soggetti con risposta sierologica (perdita di HBsAg e sieroconversione ad anti-HBs, perdita di HBeAg e sieroconversione ad anti-HBe nei soggetti HBeAg-positivi) alle Settimane 24, 48 e 96
• Percentuale di soggetti con risposta biochimica (ALT normale e ALT normalizzata) alle Settimane 24, 48 e 96
• Variazione nella fibrosi valutata mediante FibroTest® alle Settimane 24, 48 e 96
• Variazione rispetto al basale nel punteggio CPT (Appendice 7) e nel punteggio MELD alle Settimane 24, 48 e 96 nei soggetti con insufficienza epatica
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 24, 48, 96 |
| Settimane 24, 48, 96 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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