Clinical Trial Results:
A Randomised, Double-Blind, Double-Dummy, Multicentre, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Glycopyrronium/Formoterol Fumarate Fixed-dose Combination Relative to Umeclidinium/Vilanterol Fixed-dose Combination Over 24 Weeks in Patients With Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (AERISTO)
Summary
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EudraCT number |
2016-004655-75 |
Trial protocol |
FR BG |
Global end of trial date |
04 May 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 May 2019
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First version publication date |
16 May 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D5970C00002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03162055 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca
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Sponsor organisation address |
Pepparedsleden 1, Mölndal, Sweden, 43183
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Public contact |
Vice President, Inhalation and Oral Respiratory, AstraZeneca, +1 302 885 1180, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Vice President, Inhalation and Oral Respiratory, AstraZeneca, +1 302 885 1180, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 May 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 May 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the effects of glycopyrronium/formoterol fumarate (GFF) relative to umeclidinium/vilanterol (UV) on lung function as measured by trough forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and peak FEV1 in participants with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
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Protection of trial subjects |
This study was performed in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with International Council for Harmonisation/Good Clinical Practice, applicable regulatory requirements and the AstraZeneca policy on Bioethics.
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Background therapy |
Participants were provided albuterol/salbutamol metered dose inhaler (MDI) for use as rescue medication for worsening of COPD symptoms during the study. The following maintenance treatments were allowed provided stable dosing prior to Visit 1 and throughout the study: • In participants who were steroid dependent systemic steroids equivalent of 5 milligrams (mg) prednisone per day or 10 mg every other day. • Theophylline ≤200 mg twice daily (BD). • Phosphodiesterase-4 Inhibitors. • Leukotriene antagonists. • Cromoglicate. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 May 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 164
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 178
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 303
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 195
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 165
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Worldwide total number of subjects |
1119
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EEA total number of subjects |
363
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
570
|
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From 65 to 84 years |
543
|
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 110 centers in 7 countries (Russia, Bulgaria, Ukraine, United States of America, Canada, Hungary and France) between 25 May 2017 and 04 May 2018. Participants with moderate to very severe COPD were recruited in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The study had a screening period, followed by a 24-week double-blind and double-dummy treatment period. A total of 1445 participants were screened. Of which, 1119 participants were enrolled and randomized to study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Glycopyrronium/Formoterol Fumarate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive 2 inhalations of glycopyrronium/formoterol fumarate (GFF) fixed-dose combination 7.2/4.8 micrograms (mcg) per actuation administered in the morning and evening by MDI for 24 weeks. Participants also received 1 inhalation of placebo matched to umeclidinium/vilanterol (UV) administered once daily in the morning by dry powder inhaler (DPI) for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Pressurised inhalation, suspension
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
2 inhalations of GFF fixed-dose combination 7.2/4.8 mcg per actuation administered by MDI.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
1 inhalation of placebo matched to the UV administered by DPI.
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Arm title
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Umeclidinium/Vilanterol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive 1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. Participants also received 2 inhalations of placebo matched to the GFF administered twice daily in the morning and evening by MDI for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Pressurised inhalation, suspension
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
2 inhalations of placebo matched to the GFF administered by MDI.
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Investigational medicinal product name |
Umeclidinium/Vilanterol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Anoro Ellipta
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered by DPI.
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The PP analysis set is a subset of the FAS, deducting participants with important protocol deviations which may affect efficacy. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive 2 inhalations of glycopyrronium/formoterol fumarate (GFF) fixed-dose combination 7.2/4.8 micrograms (mcg) per actuation administered in the morning and evening by MDI for 24 weeks. Participants also received 1 inhalation of placebo matched to umeclidinium/vilanterol (UV) administered once daily in the morning by dry powder inhaler (DPI) for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Umeclidinium/Vilanterol
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive 1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. Participants also received 2 inhalations of placebo matched to the GFF administered twice daily in the morning and evening by MDI for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive 2 inhalations of GFF fixed-dose combination 7.2/4.8 mcg per actuation administered in the morning and evening by MDI for 24 weeks. Participants also received 1 inhalation of placebo matched to UV administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy.
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Subject analysis set title |
PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive 1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. Participants also received 2 inhalations of placebo matched to the GFF administered twice daily in the morning and evening by MDI for 24 weeks. The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive 2 inhalations of glycopyrronium/formoterol fumarate (GFF) fixed-dose combination 7.2/4.8 micrograms (mcg) per actuation administered in the morning and evening by MDI for 24 weeks. Participants also received 1 inhalation of placebo matched to umeclidinium/vilanterol (UV) administered once daily in the morning by dry powder inhaler (DPI) for 24 weeks. | ||
Reporting group title |
Umeclidinium/Vilanterol
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive 1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. Participants also received 2 inhalations of placebo matched to the GFF administered twice daily in the morning and evening by MDI for 24 weeks. | ||
Subject analysis set title |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive 2 inhalations of GFF fixed-dose combination 7.2/4.8 mcg per actuation administered in the morning and evening by MDI for 24 weeks. Participants also received 1 inhalation of placebo matched to UV administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy.
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Subject analysis set title |
PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive 1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. Participants also received 2 inhalations of placebo matched to the GFF administered twice daily in the morning and evening by MDI for 24 weeks. The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy.
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|||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Morning Pre-dose Trough FEV1 Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
To assess the effects of GFF relative to UV on lung function as measured by change from baseline in morning pre-dose trough FEV1 is defined as the average of the -60 and -30 minute pre-dose values at each visit minus baseline using spirometry. Baseline is defined as the mean of the non-missing -60 and -30 minute values obtained prior to dosing at randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to 24 weeks
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||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Treatment difference: Morning pre-dose FEV1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
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||||||||||||
Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
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Number of subjects included in analysis |
963
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.9974 [2] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-87.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-117 | ||||||||||||
upper limit |
-57.4 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
13.3
|
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Notes [1] - Change from baseline = Treatment + baseline FEV1 + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + visit + treatment by visit. [2] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin -50 mL. |
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End point title |
Mean Peak Change From Baseline in FEV1 Within 2 Hours Post-dosing Over 24 Weeks in PP Analysis Set Population | ||||||||||||
End point description |
To assess the effects of GFF relative to UV on lung function as measured by peak change from baseline in FEV1 is defined as the maximum of the FEV1 assessments within the 2 hours post-dosing time windows at each visit minus baseline using spirometry. Baseline is defined as the average of the non-missing -60 and -30 minute values obtained prior to dosing at randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
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End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to 24 weeks
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference:FEV1 within 2 hours post-dose | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean peak change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
|
||||||||||||
Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1015
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0002 [4] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-3.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-32.8 | ||||||||||||
upper limit |
25.9 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
13.1
|
||||||||||||
Notes [3] - Change from baseline = Treatment + baseline FEV1 + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + visit + treatment by visit. [4] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin -50 mL. |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Peak Change From Baseline in FEV1 Within 2 Hours Post-dosing Over 24 Weeks in FAS Population | ||||||||||||
End point description |
To assess the effects of GFF relative to UV on lung function as measured by peak change from baseline in FEV1 is defined as the maximum of the FEV1 assessments within the 2 hours post-dosing time windows at each visit minus baseline using spirometry. Baseline is defined as the average of the non-missing -60 and -30 minute values obtained prior to dosing at randomization (Day 1). The FAS included all randomized participants who received at least 1 inhalation of IP from the GFF or UV inhaler (active or placebo).
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to 24 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference:FEV1 within 2 hours post-dose | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean peak change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v Umeclidinium/Vilanterol
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1104
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
= 0.5516 | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-1.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-30.3 | ||||||||||||
upper limit |
27 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
12.8
|
||||||||||||
Notes [5] - Change from baseline = Treatment + baseline FEV1 + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + visit + treatment by visit. |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Increase of FEV1 of >=100 mL From Baseline at 5 Minutes Post-dosing on Day 1 | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with an increase in FEV1 of >=100 mL from baseline at 5 minutes post-dosing on Day 1 was determined to assess the early onset of action. Baseline is defined as the average of available evaluable -60 and -30 minute pre-dose assessments conducted at randomization (Day 1). Only data assigned to the 5 minute window was used to determine response. Participants with missing data were considered non-responders for the analysis. The FAS analysis set included all randomized participants who received at least 1 inhalation of IP from the GFF or UV inhaler (active or placebo).
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
5 minutes post-dose on Day 1
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference: FEV1 >=100 mL at 5 minutes | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the log odds of being a responder in the GFF treatment group compared to the UV treatment group using a logistic regression.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v Umeclidinium/Vilanterol
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1104
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.79 | ||||||||||||
upper limit |
2.95 | ||||||||||||
Notes [6] - ln (1/(1-p)) = Treatment + baseline FEV1 + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region. p=percentage of participants with increase of >=100 mL. |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Peak Change From Baseline in Inspiratory Capacity (IC) Within 2 Hours Post-dosing Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Peak change from baseline in IC is defined as the maximum of the IC assessments within the 2 hours post-dosing time windows at each visit minus baseline. Baseline is defined as the average of available evaluable -60 and -30 minute pre-dose assessments conducted at randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to 24 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference: IC within 2 hours post-dose | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean peak change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
|
||||||||||||
Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
997
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0371 [8] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-15.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-53.4 | ||||||||||||
upper limit |
22.9 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
19.4
|
||||||||||||
Notes [7] - Change from baseline = Treatment + baseline IC + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + visit + treatment by visit. [8] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin -50 mL. |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Transition Dyspnea Index (TDI) Focal Score Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
The baseline dyspnea index (BDI) and TDI consist of 3 individual components: functional impairment, magnitude of task, and magnitude of effort. For the BDI, each of these 3 components were rated in 5 grades from 0 (very severe) to 4 (no impairment), and were summed to form a baseline total score from 0 to 12. For the TDI, changes in dyspnea were rated for each component by 7 grades from -3 (major deterioration) to +3 (major improvement), and were added to form a TDI focal score from -9 to +9. Baseline is defined as the latest BDI assessment within 7 days before or at randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline (Day -7 or 1) up to 24 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference: TDI score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean TDI focal score over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
|
||||||||||||
Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1007
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [9] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [10] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.37
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.59 | ||||||||||||
upper limit |
-0.14 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.12
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Notes [9] - TDI focal score = Treatment + Baseline Dyspnea Index + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + visit + treatment by visit. [10] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin -1.0 unit. |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Early Morning Symptoms of COPD Instrument (EMSCI) Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in the 6-item EMSCI Symptom Severity Score was derived by averaging the responses from a participant on the 6 item-level symptom scores (scored on a 4-point scale from 1 to 4, whereas 1= mild and 4= very severe). The EMSCI collected data about the frequency and severity of early morning symptoms and the impact of COPD symptoms on early morning activity in participants with COPD. Participants completed a daily electronic patient-reported outcome (ePRO) questionnaire for their COPD symptoms. Baseline is defined as the average of the non-missing values from the ePRO data collected in the last 7 days before the randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day -7) up to 24 weeks
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Statistical analysis title |
Treatment difference: EMSCI score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
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Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
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Number of subjects included in analysis |
1010
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [11] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0017 [12] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.034
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.011 | ||||||||||||
upper limit |
0.078 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.023
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Notes [11] - Change from baseline = Treatment + baseline EMSCI score + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + time interval + treatment by time interval. [12] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin 0.1 unit. |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Night-Time Symptoms of COPD Instrument (NiSCI) Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in the 6-item NiSCI Symptom Severity Score was derived by averaging the responses from a participant on the 6 item-level symptom scores (scored on a 4-point scale from 1 to 4, whereas 1= mild and 4= very severe). The NiSCI collected data about the frequency and severity of night-time symptoms and the impact of COPD symptoms on night-time awakenings in participants with COPD. Participants completed a daily ePRO questionnaire for their COPD symptoms. Baseline is defined as the average of the non-missing values from the ePRO data collected in the last 7 days before the randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From Baseline (Day -7) up to 24 weeks
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Statistical analysis title |
Treatment difference: NiSCI score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
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Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
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Number of subjects included in analysis |
1010
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [13] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0088 [14] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.042
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.005 | ||||||||||||
upper limit |
0.09 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.024
|
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Notes [13] - Change from baseline = Treatment + baseline NiSCI score + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + time interval + treatment by time interval. [14] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin 0.1 unit. |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Daily Rescue (albuterol/salbutamol MDI) Use Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
The number of inhalations of rescue albuterol/salbutamol MDI was recorded in the participant ePRO in the morning and evening. Baseline is defined as the average of the non-missing values from the ePRO data collected in the last 7 days before the randomization (Day 1). The rescue medication user analysis set included all participants in the FAS with average baseline rescue albuterol/salbutamol MDI use of >=1 inhalation/day. Only participants with data available for analysis are presented.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From Baseline (Day -7) up to 24 weeks
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Statistical analysis title |
Treatment difference: Daily rescue use | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
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Comparison groups |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v Umeclidinium/Vilanterol
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Number of subjects included in analysis |
900
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||
P-value |
= 0.9995 | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.65
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.26 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.2
|
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Notes [15] - Change from baseline =Treatment + baseline rescue albuterol/salbutamol MDI use + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + time interval + treatment by time interval. |
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End point title |
Mean Change From Baseline in CAT Score Over 24 Weeks | ||||||||||||
End point description |
The CAT is used to quantify the impact of COPD symptoms on health status. The CAT has a scoring range of 0-40, and it is calculated as the sum of the responses given for each of the 8 items (scored on a 6-point scale from 0 to 5), with higher scores indicating a higher impact of COPD symptoms on health status. If the response to 1 of the 8 items is missing, the missing item was considered equal to the average of the 7 non-missing items for that participant. If more than 1 item is missing the score was considered missing. Baseline is defined as the latest assessment within 7 days before or at randomization (Day 1). The PP analysis set included the subset of the FAS containing participants with post-randomization data obtained prior to important protocol deviations which may have affected efficacy. Only participants with data available for analysis are presented.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From Baseline (Day -7 or 1) up to 24 weeks
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Statistical analysis title |
Treatment difference: CAT score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimate of the mean change from baseline over 24 weeks in the GFF treatment group is compared to the UV treatment group using a repeated measures analysis.
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Comparison groups |
PP Analysis Set: Glycopyrronium/Formoterol Fumarate v PP Analysis Set: Umeclidinium/Vilanterol
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Number of subjects included in analysis |
1006
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [16] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [17] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.59
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||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.07 | ||||||||||||
upper limit |
1.11 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.27
|
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Notes [16] - Change from baseline = Treatment + baseline CAT score + bronchodilator responsiveness to albuterol/salbutamol MDI + stratification factor (prior treatment) + region + visit + treatment by visit. [17] - Non-inferiority p-value is calculated corresponding to the non-inferiority margin 2.0 unit. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Baseline (Day 1) up to 14 days after last IP dose, approximately 26 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
The safety analysis set included all participants who received at least 1 inhalation of the randomized active IP that they were assigned.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Glycopyrronium/Formoterol Fumarate
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive 2 inhalations of GFF fixed-dose combination 7.2/4.8 mcg per actuation administered in the morning and evening by MDI for 24 weeks. Participants also received 1 inhalation of placebo matched to UV administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Umeclidinium/Vilanterol
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive 1 inhalation of UV fixed-dose combination 62.5/25 mcg per actuation administered once daily in the morning by DPI for 24 weeks. Participants also received 2 inhalations of placebo matched to the GFF administered twice daily in the morning and evening by MDI for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Jul 2017 |
Primary and secondary objective tables updated by moving the peak change from baseline in FEV1 within 2 hours post-dosing over 24 weeks from secondary endpoint to become a primary endpoint, and statistical methods, including hierarchical testing procedures, updated accordingly. Section 1.3 (benefit/risk and ethical assessment) updated to add clarification on the chest x-ray. Inclusion criterion 9 updated with clarification on chest x-ray requirements. Exclusion criteria 2, 3 and 10 updated with clarifications and to correct an omission. Requirements for screening/enrolment and treatment period visits clarified in Section 4. Section 5.1.1 updated to clarify timing and acceptable manoeuvres for spirometry assessments. Section 5.1.2 updated to clarify when certain assessments should not be done. Table 8 on prohibited COPD medications: use of the ICS/LABA combination clarified and triple therapy removed. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |