| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Light chain (AL) amyloidosis is a blood disorder, which causes progressive organ damage as a result of the misfolding of proteins. This disease can produce a range of symptoms and organ dysfunction |
Amiloidosi a catene leggere; malattia ematologica causata da cloni di plasmacellule che producono catene leggere di immunoglobuline difettose. La iperproduzione di catene leggere difettose risulta in aggregati solubili di catene leggere e depositi
fibrillari insolubili di proteina amiloide nei tessuti e negli organi. Questo fatto pu¿ causare uno spettro di sintomi e disfunzioni organiche che riguardano cuore, reni, fegato, tubo digerente, sistema nervoso (neuropatia) e lingua (macroglossia). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Light Chains Amylodosis |
| Amiloidosi a catene leggere. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036673 |
| E.1.2 | Term | Primary amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the long-term safety and efficacy of NEOD001 in subjects with AL amyloidosis who completed Study NEOD001 201 |
| L'obiettivo del presente studio ¿ determinare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di NEOD001 in soggetti affetti da amiloidosi AL che hanno completato lo studio NEOD001-201. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria (subjects must meet all of the following criteria):
1. Completed the EOS Visit in Study NEOD001-201
2. Adequate bone marrow reserve, hepatic and renal function, as demonstrated by:
- Absolute neutrophil count (ANC) =1.0 × 109/L
- Platelet count =75 × 109/L
- Hemoglobin =9 g/dL
- Total bilirubin =2 × upper limit of normal (ULN)
- Aspartate aminotransferase (AST) =3 × ULN
- Alanine aminotransferase (ALT) =3 × ULN
- Alkaline phosphatase (ALP) =5 × ULN (except for subjects with hepatomegaly and isozymes specific to liver, rather than bone)
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) =25 mL/min/1.73 m2 as estimated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation, or measured GFR =25 mL/min/1.73 m2
3. Systolic blood pressure 80-180 mmHg
4. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test during Screening and must agree to use highly effective physician-approved contraception (Appendix 2) from Screening to 90 days following the last study drug administration
5. Male subjects must be surgically sterile or must agree to use highly effective physician-approved contraception (Appendix 2) from Screening to 90 days following the last study drug administration
6. Ability to understand and willingness to sign an informed consent form (ICF) prior to initiation of any study procedures |
1. Espletazione della Visita EOS dello studio NEOD001-201;
2. Adeguata riserva di midollo osseo ed appropriata funzione epatica e renale, come dimostrato dai seguenti criteri:
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,0 × 109/l
o Conta piastrinica =75 × 109/l
o Emoglobina =9 g/dl
o Bilirubina totale =2 × il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN)
o Aspartato aminotransferasi (AST) =3 × ULN
o Alanina aminotransferasi (ALT) =3 × ULN
o Fosfatasi alcalina (Alkaline Phosphatase, ALP) =5 x ULN (fatta eccezione per i soggetti con epatomegalia e isoenzimi specifici del fegato, anziché delle ossa)
o Tasso di filtrazione glomerulare stimato (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) =25 ml/min/1,73 m2 valutato in base all'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), o GFR misurato =25 ml/min/1,73 m2
3. Pressione arteriosa sistolica pari a 80-180 mmHg;
4. Le donne in età fertile (Women Of Childbearing Potential,
WOCBP) devono presentare risultato negativo a un test di
gravidanza eseguito allo screening e devono acconsentire a
usare metodi anticoncezionali altamente efficaci approvati dal medico (Appendice 2), a partire dallo screening e sino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio;
5. I soggetti di sesso maschile devono essere stati sottoposti a
sterilizzazione chirurgica o devono acconsentire a usare
metodi anticoncezionali altamente efficaci approvati dal
medico (Appendice 2), a partire dallo screening e sino a 90
giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in
studio;
6. Capacità di comprendere e disponibilità a sottoscrivere un modulo di consenso informato (Informed Consent Form, ICF) prima dell'avvio di qualsiasi procedura dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria (subjects must not meet any of the following criteria):
1. Any new medical contraindication or clinically significant abnormality on physical, neurological, laboratory, vital signs, or electrocardiographic (ECG) examination (e.g., atrial fibrillation; with the exception of subjects for whom the ventricular rate is controlled) that precludes continuation or initiation of treatment with NEOD001 or participation in the study
2. Symptomatic orthostatic hypotension that in the medical judgment of the Investigator would interfere with subject’s ability to safely receive treatment or complete study assessments
3. Myocardial infarction, uncontrolled angina, uncontrolled ventricular arrhythmias, or ECG evidence of acute ischemia, within 6 months prior to the Month 1-Day 1 Visit
4. Severe valvular stenosis (e.g., aortic or mitral stenosis with a valve area <1.0 cm2) or severe congenital heart disease
5. ECG evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities with the exception of any of the following:
- First degree atrioventricular (AV) block
- Second degree AV block Type 1 (Mobitz Type 1/ Wenckebach type)
- Right or left bundle branch block
- Atrial fibrillation with a controlled ventricular rate (uncontrolled [i.e., >110 bpm] ventricular rate is not allowed [determined by an average of three beats in Lead II or 3 representative beats if Lead II is not representative of the overall ECG])
6. Has not recovered (i.e., equivalent to a Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =Grade 2) from the clinically significant toxic effects of prior anticancer therapy. Exception: subjects who have received treatment with a proteasome inhibitor such as bortezomib may have CTCAE Grade 2 neuropathy.
7. Received any of the following within the specified time frame prior to the Month 1-Day 1 Visit:
- Oral or IV antibiotics, antifungals, or antivirals within 1 week, with the exception of prophylactic oral agents. Note: In the event that a subject requires the chronic use of antivirals, Medical Monitor permission is required for entry into the study.
- Hematopoietic growth factors, transfusions of blood or blood products within 1 week
- Chemotherapy, radiotherapy, HDAC inhibitors, or other plasma cell directed therapy within 2 weeks
- ASCT within 4 weeks (i.e., ASCT is allowed if it occurred before enrollment in Study NEOD001-201 or after completion of Study NEOD001-201 if it was at least 4 weeks before Month 1-Day 1 of this study)
- Major surgery within 4 weeks (or within 2 weeks following consultation with and approval of Medical Monitor)
- Planned organ transplant during the study
- Any investigational agent, other than NEOD001, within 4 weeks
- Any experimental imaging agent directed at amyloid within 2 weeks
8. Active malignancy with the exception of any of the following:
- Adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or in situ cervical cancer
- Adequately treated Stage I cancer from which the subject is currently in remission and has been in remission for =2 years
- Low-risk prostate cancer with Gleason score <7 and prostate-specific antigen <10 mg/mL
- Any other cancer from which the subject has been disease-free for =2 years
9. History of Grade =3 infusion-related adverse events (AEs) or hypersensitivity to NEOD001
10. History of severe allergy to any of the components of NEOD001 such as histidine/L-Histidine, Trehalose, or Polysorbate 20
11. Currently known uncontrolled bacterial, viral, fungal, HIV, hepatitis B, or hepatitis C infection
12. Women who are breastfeeding
13. Any condition which could interfere with, or the treatment for which might interfere with, the conduct of the study or which would, in the opinion of the Investigator, unacceptably increase the subject’s risk by participating in the study
14. Unable or unwilling to adhere to the study-specified procedures and restrictions
15. Subject is under legal custodianship |
1. Qualsiasi nuova controindicazione medica o anomalia clinicamente significativa ai test fisici, neurologici o di laboratorio, alla misurazione dei segni vitali o agli esami elettrocardiografici (ECG) (ad es., fibrillazione atriale; ad eccezione dei soggetti con frequenza ventricolare controllata) che impedisce la prosecuzione o l'avvio del trattamento con NEOD001 oppure la partecipazione allo studio;
2. Ipotensione ortostatica sintomatica che, secondo il giudizio medico dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del paziente di ricevere il trattamento o di completare le valutazioni dello studio in sicurezza;
3. Infarto miocardico, angina incontrollata, aritmie ventricolari incontrollate o evidenza ECG di ischemia acuta entro 6 mesi prima della Visita del Giorno 1 Mese 1;
4. Stenosi valvolare grave (ad es. stenosi mitralica o aortica con area della valvola <1,0 cm2) o malattia cardiaca congenita grave;
5. Evidenza ECG di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione, fatta eccezione per i seguenti casi:
o Blocco atrioventricolare (AV) di primo grado;
o Blocco AV di tipo I di secondo grado (tipo MobitzI/Wenckebach);
o Blocco di branca destro o sinistro;
o Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare controllata (non è ammessa la frequenza ventricolare non controllata [ovvero >110 bpm; determinata in base a una media di 3 battiti nella derivazione II o 3 battiti rappresentativi se la derivazione II non riflette l'ECG complessivo]);
6. Mancata risoluzione degli effetti tossici clinicamente significativi (ovvero di grado =2 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]) cagionati dalla terapia antitumorale precedente, fatta eccezione per i soggetti precedentemente trattati con un inibitore del proteasoma quale bortezomib, i quali possono presentare neuropatia di grado 2 secondo i CTCAE;
7. Trattamento precedente con una delle seguenti terapie nei lassi di tempo specificati prima della Visita del Giorno 1 Mese 1: o Antibiotici, antimicotici o antivirali orali o endovenosi entro 1 settimana, fatta eccezione per gli agenti orali profilattici.
Nota: qualora per un soggetto si renda necessario l'uso cronico di antivirali, è necessario che il monitor medico acconsenta al suo ingresso nello studio;
o Fattori di crescita ematopoietici, trasfusioni di sangue o di prodotti ematici entro 1 settimana;
o Chemioterapia, radioterapia, inibitori delle istone deacetilasi (HDAC) o altra terapia mirata alle cellule
plasmatiche entro 2 settimane;
o ASCT entro 4 settimane (vale a dire, l'ASCT è ammesso se eseguito prima dell'arruolamento nello studio NEOD001-201 o dopo il completamento dello studio NEOD001-201 almeno 4 settimane prima del Giorno 1 Mese 1 del presente studio);
o Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane (o entro 2 settimane previa consultazione e approvazione del monitor medico);
o Trapianto di organi previsto durante lo studio;
o Qualsiasi agente sperimentale diverso da NEOD001 entro 4 settimane;
o Qualsiasi agente di imaging sperimentale mirato all'amiloide entro 2 settimane;
8. Neoplasia maligna attiva, fatta eccezione per le seguenti condizioni:
o Carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose o carcinoma della cervice in situ adeguatamente trattati;
o Tumore di stadio I adeguatamente trattato, in remissione attualmente e da =2 anni;
o Carcinoma prostatico a basso rischio con punteggio alla scala di Gleason <7 e antigene prostatico specifico <10 mg/ml;
o Qualsiasi altra forma tumorale risolta da =2 anni;
9. Anamnesi di eventi avversi (Adverse Events, AE) correlati all'infusione di grado =3 o ipersensibilità a NEOD001;
10. Anamnesi di allergia grave a qualsiasi componente di NEOD001, quali l'istidina/istidina L, il trealosio o il polisorbato 20;
11. Infezione batterica, virale, micotica, da epatite B, epatite C
o HIV attualmente nota e non controllata;
12. Soggetti di sesso femminile in fase di allattamento;
13. Qualsiasi condizione che potrebbe interferire, o il cui trattamento potrebbe interferire, con la conduzione dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare in maniera inaccettabile i rischi per i soggetti relativamente alla partecipazione allo studio;
14. Incapacità o indisponibilità ad adempiere alle limitazioni e alle procedure specifiche dello studio;
15. Soggetto sotto custodia legale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety Endpoints: • Long-term safety and tolerability as assessed by vital signs, 12 lead ECGs, routine clinical laboratory assessments, and AEs • Immunogenicity Efficacy Endpoints: • N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP): - Response (Appendix 3) - Best response from baseline - Change from baseline • Change from baseline in troponin T • Change from baseline in the Short Form-36 Health Survey version 2 (SF-36v2) Physical Component Score (PCS), Mental Component Score (MCS), and the 8 subscales • Change from baseline in the 6-Minute Walk Test (6MWT) distance (meters) • Progression-free survival • For renal-evaluable subjects: - Renal response (Appendix 3) - Renal best response from baseline - Change from baseline in creatinine, proteinuria, and eGFR - Time to eGFR: - =15 mL/min/1.73 m2 (Chronic Kidney Disease [CKD] Stage 5) - <30 mL/min/1.73 m2 (CKD Stage 4) - <60 mL/min/1.73 m2 (CKD Stage 3) - Time to any worsening in CKD Stage - Time to 40% reduction in eGFR - Time to doubling of creatinine • For peripheral neuropathy-evaluable subjects: - Change from baseline in Neuropathy Impairment Score–Lower Limbs (NIS-LL) total score - Peripheral neuropathy best response - Peripheral neuropathy response (Appendix 3) - For subjects with painful peripheral neuropathy in Study NEOD001-201 (i.e., baseline Visual Analog Scale – Pain Intensity [VASPI] score >0) change from baseline in the VASPI score • For hepatic-evaluable subjects: - Hepatic response (Appendix 3) - Hepatic best response from baseline • Time to all-cause mortality (overall survival) • Frequency and duration of hospitalizations over the course of the study • Change from baseline in the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) subscores and overall summary score • Time to progression for each organ (cardiac/NT-proBNP, renal, peripheral neuropathy, hepatic) separately and to any organ progression • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status and New York Heart Association (NYHA) Class at each visit including any changes from baseline • Change from baseline in serum free light chains (sFLCs), serum and 24-hour urine protein electrophoresis (PEP), and serum and urine immunofixation electrophoresis (IFE) • Severity of disease-related symptoms including any changes from baseline • Pharmacokinetics (PK) |
| • Sicurezza e tollerabilità a lungo termine valutate mediante segni vitali, ECG a 12 derivazioni, valutazioni cliniche di laboratorio di routine e AE; • Immunogenicità. • Frammento N terminale del peptide natriuretico di tipo pro-B; o Risposta (Appendice 3); o Migliore risposta rispetto al basale; o Variazione rispetto al basale; • Variazione rispetto al basale della troponina T; • Variazioni rispetto al basale del punteggio della componente fisica (Physical Component Score), del punteggio della componente mentale (Mental Component Score) e delle 8 sottoscale del questionario sulla salute Short Form-36, versione 2; • Variazioni rispetto al basale della distanza percorsa al test del cammino in 6 minuti • Sopravvivenza libera da progressione. • Per i soggetti con condizione renale valutabile: o Risposta renale (Appendice 3); o Migliore risposta renale rispetto al basale; o Variazione rispetto al basale della creatinina, della proteinuria e dell'eGFR; o Tempo all'eGFR: ¿ =15 ml/min/1,73 m2 (stadio 5 secondo l'equazione della Chronic Kidney Disease; ¿ <30 ml/min/1,73 m2 (stadio 4 secondo la CKD); ¿ <60 ml/min/1,73 m2 (stadio 3 secondo la CKD). o Tempo a qualsiasi peggioramento nello stadio CKD; o Tempo alla riduzione del 40% dell'eGFR; o Tempo al raddoppio della creatinina. • Per i soggetti con neuropatia periferica valutabile: o Variazione rispetto al basale del punteggio totale del danno neuropatico - arti inferiori; o Migliore risposta della neuropatia periferica; o Risposta della neuropatia periferica (Appendice 3); o Per i soggetti con neuropatia periferica dolorosa nello studio NEOD001-201 [Visual Analog Scale – Pain Intensity, VASPI]): variazione del punteggio VASPI rispetto al basale. • Per i soggetti con condizione epatica valutabile: o Risposta epatica (Appendice 3); o Migliore risposta epatica rispetto al basale. • Tempo al decesso per qualsiasi causa; • Frequenza e durata dei ricoveri ospedalieri nel corso dello studio; • Variazione rispetto al basale dei sottopunteggi e del punteggio riepilogativo complessivo ottenuti al questionario sulla cardiomiopatia Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire); • Tempo alla progressione per ciascun organo (cardiaca/NT-proBNP, renale, della neuropatia periferica, epatica) misurata separatamente e tempo a ogni progressione a livello d'organo; • Stato di performance secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e classe secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) ad ogni visita, incluse eventuali variazioni rispetto al basale; • Variazione rispetto al basale delle catene leggere libere nel siero (serum Free Light Chains), dell'elettroforesi proteica (Protein Electrophoresis) nel siero e nelle urine delle 24 ore, ed elettroforesi con immunofissazione (Immunofixation Electrophoresis) nel siero e nelle urine; • Gravità dei sintomi correlati alla malattia, comprese eventuali variazioni rispetto al basale; • Farmacocinetica |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 38 months or until the study is terminated. Refer to Study Protocol, Table 1 Schedule of Assessments. |
| Fino a 38 mesi, oppure fino a quando lo studio è terminato. Vedi Tav. 1 Programma del Protocollo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is considered completed with the LPLV, or, before, by the definition of the sponsor to terminate. |
| Lo studio ¿ considerato completato con la LVLS, oppure, prima, dalla decisione dello sponsor di terminare. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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