| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe forms of mucous membrane pemphigoid |
| Forme sévère de pemphigoïdes des muqueuses |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| mucous membrane pemphigoid |
| pemphigoïdes des muqueuses |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067776 |
| E.1.2 | Term | Ocular pemphigoid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10034277 |
| E.1.2 | Term | Pemphigoid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057052 |
| E.1.2 | Term | Cicatricial pemphigoid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the superiority of rituximab compared to cyclophosphamide used in combination therapy with dapsone, to achieve CR or partial remission (PR) (corresponding in clinical practice to “almost Complete Remission”) of disease activity at Month 12, in patients with severe forms of MMP |
| L’objectif principal de cette étude est de mettre en évidence la supériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide associé à la dapsone afin d’obtenir une RC ou une réponse partielle (RP) (ce qui correspond en pratique clinique à "une réponse presque complète") de la maladie à M12, chez des patients atteints de formes sévères de pemphigoïde des muqueuses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1-To compare the efficacy of rituximab and cyclophosphamide during the study (M6, M12, M18, M24) on:
- Disease activity,
- post inflammatory fibrosis and scarring from resolving lesions using a specific scoring system published by a panel of international experts: the Mucous Membrane Pemphigoid Disease Area Index (MMPDAI)
- Rate of patients with major MMP complications such as: stenosis of the oesophagus, larynx or trachea or major eye impairment.
-Rate of relapse/flare of MMP from the end of immunosuppressive therapy (Month 12) to the end of the study (Month 24).
-Rate of patients with scarring sequelae necessitating an interventional procedure
- Quality of life using the ABQOL and TAQOL
2- To compare the tolerance of rituximab and cyclophosphamide (side effects)
3- Biological assessment
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Les objectifs secondaires sont :
1- Comparer l'efficacité du rituximab et du cyclophosphamide pendant la durée de l'essai (M6, M12, M18, M24) sur :
- i) L’activité de la maladie,
ii) La fibrose post-inflammatoire et cicatrices induites par la maladie à l’aide d’un score spécifique publié par un panel d’experts international : the Mucous Membrane Pemphigoid Disease Area Index (MMPDAI)
- Le taux de patients avec des complications majeures liées à la pemphigoïde : sténose œsophagienne, atteintes laryngées, trachéales ou oculaires
- Le taux de rechute/récidive de la maladie à l'issu du traitement immunosuppresseur (M12) et jusqu'à la fin de l'essai (M24)
- Le taux de patients nécessitant une intervention pour des lésions cicatricielles séquellaires
- La qualité de vie
2- Comparer la tolérance du rituximab et du cyclophosphamide (effets indésirables)
3- Evaluation biologique
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged ≥18 years old and ≤ 80 years old with a newly diagnosed or previously diagnosed severe MMP diagnosed according to the International MMP Consensus (Chan 2002) on the following criteria:
- Clinical features: Blisters or erosions predominantly affecting any or all mucous membranes (oral, nasal, pharyngeal, laryngeal, anal, genital, or esophageal,) with or without clinically observable scarring. Ocular involvement includes conjunctival inflammation, shortening of fornices, symblepharon, ankyloblepharon, entropion, trichiasis and corneal neovascularisation.
- Patients with skin involvement must not have more than 2 out of the 4 clinical criteria for bullous pemphigoid (BP) proposed by the French group (Vaillant L et al,1998; Joly P et al. 2004)
Direct Immunofluorescence (DIF): Linear deposits of IgG, IgA and/or C3 on the BMZ by DIF of patient’s skin or mucous membrane
- Histology: Sub epithelial blister with or without significant leukocyte infiltrate by standard histology of skin or mucosal lesions, when the skin or mucosal biopsy is possible and appropriate.
2. MMP is defined as “severe” in patients with:
- Sight-threatening ocular disease, and/or
- Potentially life-threatening laryngeal, tracheal or oesophageal stenosis, and/or
- Involvement of a mucosal site where there is a risk of scarring stenosis (larynx, trachea, esophagus, anus, foreskin, vagina…) and/or
- More than one mucosal site involved and/or
- Mucosal involvement (including exclusive but severe oral involvement defined as an oral MMP DAI score > 10), and/or
- Skin involvement, which have not achieved control of disease activity despite a one month treatment with dapsone at the maximum dose tolerated or for patients with sight-threatening ocular disease, and/or potentially life-threatening laryngeal, tracheal or oesophageal stenosis, without previous treatment by dapsone
3. Patient having read and understood the information letter and signed the Informed Consent Form
4. Patient with updated vaccinations. It is recommended that a patient’s vaccination record and the need for immunization prior to study entry be carefully investigated.
5. For women who are not postmenopausal (≥12 months of non−therapy-induced amenorrhoea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus) and who do not plan on having children anymore: agreement to remain abstinent or use two adequate methods of contraception, including at least one method with a failure rate of <1% per year, during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment.
Abstinence is acceptable only if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient.
Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
Barrier methods must always be supplemented with the use of a spermicide.
For men: Surgical sterility or agreement to remain abstinent or use a condom during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment and agreement to refrain from donating sperm during this same period.
Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient.
Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
6. Patient agreement to avoid excessive exposure to sunlight during study participation
7. Patient able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
8. Patient affiliated with, or beneficiary of a social security category
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1. Patients âgés de plus 18 ans et de moins de 80 ans, ayant une pemphigoïde des muqueuses nouvellement ou antérieurement diagnostiquée considérée comme sévère selon les critères suivants :
- Signes cliniques : bulles ou érosions prédominants sur une ou plusieurs muqueuses (orale, nasale, pharyngée, laryngée, anale, génitale, oculaire ou oesophagienne)
- Les patients ayant une atteinte cutanée ne doivent pas avoir plus de 2 des 4 signes cliniques de pemphigoide bulleuses définis selon les critères de Vaillant.
- Immunofluorescence directe : dépôts linéaires d'IgG, IgA et/ou C3 le long de la jonction dermo-épidermique
- Histologie : bulle sous-épithéliale avec ou sans infiltrat leucocytaire significatif
2. la pemphigoïde des muqueuses est considérée comme "sévère" chez les patients qui présentent :
- une atteinte oculaire menaçant le pronostic visuel, et/ou
- une sténose laryngée, trachéale ou œsophagienne mettant en jeu le pronostic vital, et/ou
- une atteinte d’une muqueuse ou il existe un risque de sténose cicatricielle (larynx, trachée, œsophage, anus, prépuce, vagin…) et/ou atteinte de plusieurs muqueuses, et/ou
- une atteinte exclusive de la muqueuse buccale considérée comme sévère définie par un score MMP DAI > 10) et/ou une atteinte cutanée dont l'activité n'est pas contrôlée malgré un mois de traitement par dapsone à la dose maximale tolérée ou pour les patients avec une atteinte oculaire menaçant le pronostic visuel, et / ou une sténose laryngée, trachéale ou œsophagienne potentiellement mortelle, sans traitement préalable par la dapsone.
3. Patient ayant lu la lettre d’information et signé le consentement éclairé
4. Mise à jour du calendrier vaccinal
5. Pour les femmes en âge de procréer, et qui ne souhaitent plus de grossesse : utilisation de deux méthodes de contraception ou abstinence pendant toute la durée du traitement
Pour les hommes, contraception par préservatif ou abstinence pendant toute la durée du traitement
6. Accord du patient pour éviter une exposition au soleil importante pendant la durée de l’étude.
7. Patient a priori compliant pendant l'essai, selon le jugement de l'investigateur
8. Patient bénéficiant d'un régime d'assurance maladie
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient < 18 years old or > 80 years old
2. Non-consenting patient or patient who cannot be followed regularly
3. Patients with only MMP sequelae (stenosis, fibrosis, without inflammation or disease activity)
4. Patients with Brunsting Perry pemphigoid and exclusive skin lesions without mucosal involvement
5. Karnofsky index < 50% (see Appendix 3)
6. Unstable angina or advanced ischemic cardiopathy (extensive myocardial infarction within the last 3 months or post-infarction heart failure)
7. Severe heart failure (NYHA Class III or IV) or severe uncontrolled cardiac disease
8. Uncontrolled cardiac rhythm disorders
9. Severe bronchial obstruction
10. Past history of malignant disease in the previous 10 years, or current progressive malignant disease, except basal cell carcinoma, and squamous cell carcinoma of the skin that have been treated or excised and cured, in situ cervix carcinoma, or any situation in which the oncologist in charge of the patient considers that risk of evolution of severe localisation(s) of MMP is higher than oncologic risk of cyclophosphamide and rituximab.
11. Anaemia (haemoglogin < 10 g/ dL ), neutropoenia (<1000/mm3), lymphopoenia (<900/mm3), thrombopoenia (<100 000/mm3)
12. Positive test results for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core, antibody (HBcAb), or hepatitis C virus (HCV) serology at screening
13. Liver insufficiency, major renal insufficiency (creatinin clearance ≤ 30 ml/min)
14. Currently active alcohol or drug abuse, or history of alcohol or drug abuse within 24 weeks prior to screening
15. Patients with positive blood test for HIV
16. Inherited or acquired severe immune deficiency
17. Known active infection of any kind (excluding fungal infections of nail), or recent episode of infection, which has required oral antibiotic treatment within 2 weeks prior to enrollment in the trial
18. Infection having required hospitalization, or IV antibiotic treatment within 4 weeks prior to enrollment
19. Past history of severe infection such as fasciitis, osteomyelitis septic arthritis during the year prior to enrollment. Entry into this study may be reconsidered once the infection has fully resolved
20. Evidence of any new or uncontrolled concomitant disease that, in the investigator’s judgment, would preclude patient participation, including but not limited to nervous system, renal, hepatic, endocrine, malignant, or gastrointestinal disorders
21. Any concomitant condition that required treatment with oral or systemic corticosteroids within 12 weeks prior to randomization
22. Major surgery within 4 weeks prior to randomization, excluding diagnostic surgery.
23. Patients having received immunosuppressive treatment (such as cyclosporine, mycophenolate mofetil, azathioprine), or any other treatment that might potentially be active on MMP lesions (anti-TNF) within 4 weeks prior to baseline.
24. Treatment with intravenous immunoglobulins, plasmapheresis, or other similar procedure within 8 weeks prior to randomization
25. Previous treatment of MMP with one of the test products: cyclophosphamide or rituximab
26. Previous treatment with a B cell−targeted therapy other than rituximab (e.g., anti-CD20, anti-CD22, or anti-BLyS)
27. Treatment with a live or attenuated vaccine within 28 days prior to randomization
28. Contraindication to MABTHERA 500 mg concentrate for solution for infusion
29. Contraindication to ENDOXAN 50 mg, tablets
30. Contraindication to methylprednisolone marketed as 120 mg powder for injectable solution pharmaceutical form
31. Contraindication to paracetamol marketed as 10 mg/ml solution for infusion pharmaceutical form
32. Contraindication to hydroxyzine marketed as 100 mg / 2 ml injectable solution pharmaceutical form
33. Contraindication to sodium chloride marketed as 0,9% sodium chloride solution for infusion pharmaceutical form
34. Contraindication to glucose marketed as 5% glucose solution for infusion pharmaceutical form
35. Lactose intolerance
36. Lack of peripheral venous access
37. Women pregnant or lactating, or intending to become pregnant during and for 12 months following the study. Women who are not post menopausal (≥ 12 months of non−therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative result from a serum pregnancy test within 1 week prior to randomization.
38. Patients who plan on having children (due to the risk of amenorrhoea/azoospermia related to cyclophosphamide) and due to the long retention time of rituximab in B cells depleted patients, women of childbearing potential should use effective contraceptive methods during and for 12 months following treatment with MABTHERA
39. Participation in another interventional clinical trial within 28 days prior to randomization and during the study
40. Person deprived of liberty by administrative or judicial decision or placed under judicial protection (guardianship or supervision)
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1. Patient d’âge inférieur à 18 ans ou supérieur à 80 ans
2. Absence de consentement du patient, ou patient ne pouvant pas être suivi régulièrement
3. Patient présentant uniquement des lésions séquellaires de pemphigoïde des muqueuses (sténose, fibrose), sans inflammation ou signe d’activité de la maladie
4. Patients ayant une pemphigoide de type Brunsting Perry, ne comportant que des lesions cutanées localisées sans atteinte muqueuse.
5. Score de Karnofsky < 50%
6. Angor instable ou cardiopathie ischémique sévère
7. Insuffisance cardiaque sévère (stade NYHA III ou IV) ou cardiopathie non contrôlée
8. Trouble du rythme cardiaque non contrôlé
9. BPCO sévère
10. Antécédent de néoplasie dans la décennie précédente, ou une néoplasie évolutive à l’exception des carcinomes basocellulaires traités, ou des carcinomes épidermoïdes cutanés intra épidermiques (maladie de Bowen), ou de carcinome in situ du col de l’utérus.
11. Anémie (hémoglobine <10 g/dL), neutropénie (<1000/mm3), lymphopénie (<900/mm3), thrombopénie (<100 000/mm3)
12. Sérologie de l'hépatite B (VHB) positive avec présence de l’antigène HBs, Présence d’anticorps anti-HBc ou sérologie de l’hépatite C (VHC) positive
13. Insuffisance hépatique, insuffisance rénale majeure (clairance de la créatinine ≤30 ml/min)
14. Intoxication éthylique ou addictions au moment de l’inclusion, ou antécédent d'intoxication éthylique ou d’addiction dans les 24 semaines précédant l'inclusion
15. Patients séropositifs pour le VIH
16. Déficit immunitaire sévère congénital ou acquis
17. Infection active (en dehors d'une onychomycose), ou épisode infectieux récent ayant nécessité une antibiothérapie dans les deux semaines précédant l'inclusion dans l'essai
18. Infection ayant nécessité une hospitalisation, ou une antibiothérapie IV dans les 4 semaines précédant l'inclusion
19. Antécédent d’infection sévère fasciite, osteomyelite, arthrite septique pendant l’année précédant l’inclusion dans l’étude. L’inclusion dans l’étude ne peut ètre envisagée que une fois l’infection completement guérie.
20. Mise en évidence d'une pathologie ou pathologie connue non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude, incluant mais de manière non exhaustive les pathologies neurologiques, rénales, hépatiques, endocriniennes, néoplasiques ou gastroentérologiques
21. Toute situation nécessitant une corticothérapie orale ou intraveineuse dans les 12 semaines précédant la randomisation.
22. Intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant la randomisation
23. Patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur (tel que cyclosporine, mycophénolate mofétil, azathioprine), ou n'importe quel autre traitement potentiellement actif sur les lésions de PC (anti-TNF…) dans les 4 semaines précédant l'inclusion
24. Traitement par immunoglobulines intraveineuses, plasmaphérèse, ou toute autre thérapeutique similaire, dans les 8 semaines ayant précédé la randomisation.
25. Traitement antérieur de la pemphigoïde cicatricielle par cyclophosphamide ou rituximab
26. Traitement antérieur par une molécule ciblant les lymphocytes B, autre que le rituximab (anti-CD20, anti-CD22, or anti-BLyS)
27. Vaccination par un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédent la randomisation
28. Contre indication à l’administration de MABTHERA 500 mg
29. Contre indication à l’administration d'ENDOXAN 50 mg, tablette
30. Contre indication à l’administration de methylprednisolone commercialisé sous la forme de poudre de 120 mg pour solution injectable
31. Contre indication à l’administration de paracetamol commercialisé sous la forme d'une solution pour infusion, 10 mg/ml,
32. Contre indication à l’administration de hydroxyzine commercialisé sous la forme d'une solution injectable, 100 mg/2 ml
33. Contre indication à l’administration de chlorure de sodium commercialisé sous la forme d'une solution pour infusion, NaCl 0,9%
34. Contre indication à l’administration de glucose 5% commercialisé sous la sous la forme d'une solution pour infusion, G5%
35. Intolérance au Lactose
36. Absence de voie d'abord veineuse périphérique
37. Femmes enceintes ou allaitantes
38. Patient(e)s ayant pour projet d'avoir des enfants pendant ou après l'essai (en raison du risque d'aménorrhée/azoospermie relatif au cyclophosphamide)
39. Patient participant à un autre essai thérapeutique ou ayant participé à un autre essai thérapeutique dans les 28 jours précédents la randomisation
40. Personne privée de liberté par une décision administrative ou judiciaire ou personne placée sous sauvegarde de justice / sous-tutelle ou curatelle |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients achieving complete remission (CR) or Partial Remission (PR) at Month12, defined as
“CR: absence of any inflammatory lesion, blister or erosion, and, absence of new fibrosing lesions, and/or absence of worsening of established fibrosing lesions
PR: presence of transient new inflammattory lesions, blisters or erosions that heal within one week without treatment and, absence of new fibrosing lesions, and/or absence of worsening of established fibrosing lesions
(from slightly modified MMP International Consensus Statement definition).
|
Le critère de jugement principal est le taux de patients étant en RC ou en RP à M12.
la RC se définissant comme étant "l'absence de toute lésion inflammatoire, bulleuse ou érosive, et l'absence de nouvelles lésions fibrosantes, et/ou l'absence d'aggravation des lésions fibrosantes déjà existantes".
La RP correspond à la présence de nouvelles lésions inflammatoires transitoires, de lésions bulleuses ou érosives qui régressent spontanément en moins d'une semaine, et l'absence de nouvelles lésions fibrosantes, et/ou l'absence d'aggravation des lésions fibrosantes déjà présentes.
(d'après la définition légèrement modifiée du MMP International Consensus Statement)
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Efficacy on disease activity:
- Mean evolution of MMP DAI activity score from Week 0 to Week 104
- Time to achieve CR or PR
- Cumulative duration of periods of CR or PR during the study
- Number of flares / relapses during the study.
- Time to disease flare/relapse
- Quality of life measured at baseline, M3, M6, M12, M18 and M24 by the AB QOL and TAB QOL scores, which are quality of life questionnaires specifically developed for patients with autoimmune blistering diseases.
• Efficacy on prevention of post inflammatory fibrosis and scarring from resolving lesions:
- Mean evolution of the MMP DAI damage score from Week 0 to Week 104 including:
- Ocular involvement assessed by ophthalmologists using the MMPDAI eye subsection score.
- Rate of patients developing new laryngeal, tracheal or oesophageal stenosis.
- Proportion of patients with new scarring sequelae necessitating an invasive procedure from Week 0 to Week 104.
• -Tolerance:
- Number of Serious Adverse Event, (SAEs) including fatal, Non-Serious Adverse Event, SAEs leading to drug discontinuation/withdrawal of the patient from the study (using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE and MeDRA terminology),
- Number and causes of death during the study
• -Biological assessment
-Decrease of serum antibodies directed against the different target antigens of BMZ involved in MMP (BP180, laminin 332, type 7 collagen) by ELISA assays
- Affinity of corresponding auto-antibodies;
- Evolution of the number of BPAG2- specific peripheral blood B lymphocytes measured by ELISPOT assay, in both treatment groups. |
Les critères de jugement secondaires sont :
Efficacité sur l'activité de la maladie :
Evolution moyenne du score d'activité MMPDAI de la semaine 0 à la semaine 104
Délai d'obtention de la RC ou de la RP
Durée cumulée des périodes de RC ou de RP pendant l'essai
Nombre de poussées/rechutes pendant l'essai
Durée des poussées/rechutes
Qualité de vie évaluée à M0, M3, M6, M12, M18 et M24 par les scores AB QOL et TAB QOL, qui sont des questionnaires de qualité de vie adaptés spécifiquement aux patients atteints de dermatoses bulleuses auto-immunes et validés en Français
Efficacité sur la prévention de la fibrose post-inflammatoire et sur les lésions cicatricielles:
Evolution moyenne du score lésionnel MMP DAI de la semaine 0 à la semaine 104 incluant :
o l’atteinte oculaire évaluée par les ophtalmologues en utilisant le score oculaire du MMP DAI
o - le taux de patients développant de nouvelles sténoses laryngées, trachéales ou oesophagiennes
Taux de patients nécessitant un geste invasif pour de nouvelles lésions cicatricielles séquellaires entre les semaines 0 et 104
Tolérance:
Nombre d'effets indésirables sévères (grade 3 ou 4 de la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), incluant le décès
Nombre et étiologies des décès au cours de l'étude
Evaluation biologique :
Décroissance du taux d'anticorps sériques dirigés contre les différentes cibles antigéniques de la jonction dermo-épidermique mises en jeu dans la Pemphigoide des muqueuses (BP180, laminine332 : collagène de type 7), par méthode ELISA
Affinité des anticorps correspondants
Evolution du nombre de lymphocytes B périphériques spécifiques de BPAG2 mesuré par ELISPOT dans les deux groupes. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| M6, M12, M18, M24 |
| M6, M12, M18, M24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| end of the trial is the last visit of the last subject undergoing the trial |
| La fin de la recherche correspond à la date de dernière visite du dernier patient inclus |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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