E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Lymphoblastic Leukemia |
Leucemia Linfoblastica Acuta |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000845 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the safety of 1 course of blinatumomab added to the Interfant- 06 backbone in infants with newly diagnosed ALL. |
Valutare la sicurezza di 1 ciclo di blinatumomab aggiunto a terapia Interfant-06 nei neonati con ALL di nuova diagnosi. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to assess the feasibility of adding 1 course of blinatumomab to the Interfant-06 backbone - to define the preliminary response rate of this regimen — to assess pharmacokinetics of blinatumomab in infants |
valutare la fattibilità dell'aggiunta di 1 ciclo di blinatumomab alla terapia Interfant-06 - definire il tasso di risposta preliminare di questo regime - valutare la farmacocinetica di blinatumomab nei neonati |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients must be treated according to Interfant-06 backbone 2.Patients must have newly diagnosed, CD19 positive, B-precursor acute lymphoblastic leukemia 3.Morphologica verification of the diagnosis, confirmed with immunophenotyping 4. =365 days of age at time of diagnosis of ALL 5.> 28 days of age at start of blinatumomab administration 6.MR and HR patients according to risk stratification of the Interfant- 06 protocol , thus including all MLL-rearranged and MLL not evaluable patients (these latter are stratified and treated according to MR) 7.M1 or M2 bone marrow after induction (~day 33). If the peripheral blood shows pancytopenia at day 33 it is justified to postpone the bone marrow puncture according to the Interfant-06 protocol. If the bone marrow at day 33 is hypocellular and one is therefore unable to determine M1 or M2 status, then the bone marrow puncture should be repeated. 8.Written informed consent from parents or guardians |
1. I pazienti devono essere trattati secondo Interfant-06 2. I pazienti devono presentare una nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta, positiva per CD19, B-precursor 3. Verifica morfologica della diagnosi, confermata con immunofenotipizzazione 4.= 365 giorni di età al momento della diagnosi di ALL 5.> 28 giorni di età all'inizio della somministrazione di blinatumomab 6. pazienti MR e HR in base alla stratificazione del rischio del protocollo Interfant-06, compresi quindi tutti i pazienti con MLL riarrangiati e MLL non valutabili (questi ultimi sono stratificati e trattati in base alla MR). 7. midollo osseo M1 o M2 dopo induzione (~ giorno 33). Se il sangue periferico mostra pancitopenia al giorno 33, è giustificato posticipare la puntura del midollo osseo secondo il protocollo Interfant-06. Se il midollo osseo al giorno 33 è ipocellulare e quindi non si è in grado di determinare lo stato M1 o M2, è necessario ripetere la puntura del midollo osseo. 8. Consenso informato scritto da parte di genitori o tutore. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Biphenotypic ALL 2.Mature B-ALL 3.Presence of t(9;22) (q34;q11) or BCR-ABL fusion transcript 4.M3 marrow after induction 5.Patients with Down syndrome (because of increased toxicity of conventional chemotherapy) 6.ClinicaIly relevant CNS pathology requiring treatment (eg unstable epilepsy) 7.Evidence of CNS involvement of ALL (CNS2 or CNS3) at the end of induction. Subjects with CNS disease at the time of diagnosis are eligible if a CNS1 status is obtained prior to enrolment (lumbar puncture at ~day 29 of induction, see definitions CNS status in Appendix D) 8.Known infection with human immunode¿ciency virus (HIV) 9.Known hypersensitivity to immunoglobulins or any of the products or components to be administered during dosing
Exclusion criteria before start (-d3) of blinatumomab: 1.Peripheral neutrophils <0.5 x 109/I and WBC <2 109/I (for M1 marrow only, with a maximum delay of 2 weeks. Patients with M2 bone marrow will not recover their blood counts and can start as soon as the other inclusion criteria are met) 2.Peripheral platelets < 50 x 109/L (for M1 marrow only with a maximum delay of 2 weeks. Patients with M2 bone marrow will not recover their blood counts and can start as soon as the other inclusion criteria are met) 3.Creatinine > 1.5 X ULN, based on the normal ranges for age and gender of the local laboratories 4.Total bilirubin > 3 x ULN unless the patient has documented Gilbert Syndrome 5.Chemotherapy related toxicities that have not resolved to S grade 2 6.Symptoms and/or clinical signs and/or radiological and/or sonographic signs that indicate an acute or uncontrolled chronic infection, any other concurrent disease or medical condition that could be exacerbated by the treatment or would seriously complicate compliance with the protocol |
1 ALL bifenotipico 2-ALL a cellule B Mature 3- Presenza di t (9; 22) (q34; q11) o BCR-ABL trascritti di fusione 4 Midollo M3 dopo induzione 5 pazienti con sindrome di Down (a causa della maggiore tossicità della chemioterapia convenzionale) 6 Patologia del SNC clinicamente rilevante che richiede un trattamento (ad es. Epilessia instabile) 7- evidenza del coinvolgimento del SNC in ALL (CNS2 o CNS3) alla fine dell'induzione. I soggetti con malattia del sistema nervoso centrale al momento della diagnosi sono ammissibili se si ottiene uno stato CNS1 prima dell'arruolamento (puntura lombare al giorno 29 dell'induzione) 8- infezione nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 9- Ipersensibilità nota alle immunoglobuline o ad uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare
Criteri di esclusione prima dell'inizio (-d3) di blinatumomab: 1- neutrofili periferici <0,5x109 / l e globuli bianchi <2 109 / l (solo per midollo M1, con ritardo massimo di 2 settimane. I pazienti con midollo osseo M2 non recuperano la conta ematica e possono iniziare non appena gli altri criteri di inclusione sono soddisfatti) 2- Piastrine periferiche <50x 109 / L (solo per midollo M1 con un ritardo massimo di 2 settimane. I pazienti con midollo osseo M2 non recuperano la conta ematica e possono iniziare non appena sono soddisfatti gli altri criteri di inclusione) 3- creatinina> 1,5 XULN, in base ai normal ranges per età e sesso dei laboratori locali 4- bilirubina totale> 3 X ULN a meno che il paziente non abbia sindrome di Gilbert documentata 5- Tossicità correlate alla chemioterapia che non si sono risolte a <= grado 2 6- Sintomi e / o segni clinici e / o segni radiologici e / o ecografici che indicano un'infezione acuta o cronica incontrollata, qualsiasi altra malattia concomitante o condizione medica che potrebbe essere esacerbata dal trattamento o complicherebbe seriamente il rispetto del protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of clinically relevant toxicities defined as any toxicity that is possibly or definitely attributable to blinatumomab AND results in permanent discontinuation of blinatumomab OR death. |
Incidenza della tossicità clinicamente rilevante definita come qualsiasi tossicità eventualmente o sicuramente attribuibile a blinatumomab E che provochi l'interruzione permanente di blinatumomab O morte. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Continuously through treatment and safety follow-up |
Continuamente attraverso il trattamento e il follow-up di sicurezza |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Toxicity/feasibility: 1.Incidence and severity of (serious) adverse events, independently to relationship with blinatumomab 2.Number of treatment interruptions due to toxicity occurring during blinatumomab 3. Proportion of patients that receive a full course (4 weeks) of blinatumomab 4.Incidence and severity of key safety parameters till start of maintenance and during long-term follow-up; Activity/ Efficacy: 1.MRD response at the following time points TP2 d33 (end of induction), TPblina1 d15 (after initial 15 days of blinatumomab) and TPblina2 d29 (after the complete course of blmatumomab) 2.MRD response at the following time points TP2 d33 (end of induction) and TP4 (end of Protocol IB) 3.Proportion of MR patients with MRD = 5x10- 4 before OCTADAD (indication for SCT) 4.cCR/CR and 6 months post—induction EFS and the long-term EFS and OS Pharmacokinetics:; Pharmacokinetics: Steady state concentration of blinatumomab (Css) |
Tossicità / fattibilità: 1.Incidenza e gravità di eventi avversi (gravi), indipendentemente dalla relazione con blinatumomab 2.Numero di interruzioni del trattamento dovute alla tossicità che si verificano durante blinatumomab 3. Proporzione di pazienti che ricevono un ciclo completo (4 settimane) di blinatumomab 4 Incidenza e gravità dei parametri chiave di sicurezza fino all'inizio del mantenimento e durante il follow-up a lungo termine; Attività / Efficacia: 1.Risposta MRD ai seguenti punti temporali TP2 d33 (fine dell'induzione), TPblina1 d15 (dopo 15 giorni dall’inizio di blinatumomab) e TPblina2 d29 (dopo il ciclo completo di blimatumomab) 2. Risposta MRD ai seguenti punti temporali TP2 d33 ( fine dell'induzione) e TP4 (fine del protocollo IB) 3. Proporzione di pazienti MR con MRD = 5x10- 4 prima di OCTADAD (indicazione per SCT) 4.cCR / CR e EFS 6 mesi post-induzione e EFS a lungo termine e OS; Farmacocinetica: Concentrazione di blinatumomab (Css) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Continuously through treatment and safety follow-up; Continuously through treatment and safety follow-up; Continuously through treatment and safety follow-up |
Continuamente attraverso il trattamento e il follow-up di sicurezza; Continuamente attraverso il trattamento e il follow-up di sicurezza; Continuamente attraverso il trattamento e il follow-up di sicurezza |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |