| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Hodgkin¿s Lymphoma |
| Non-Hodgkin¿s Lymphoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A group of blood cancers that includes all types of lymphoma except Hodgkin's lymphomas. Lymphomas are types of cancer that develops from lymphocytes, a type of white blood cell |
| Un gruppo di tumori del sangue che comprende tutti i tipi di linfoma, tranne i linfomi di Hodgkin. I linfomi sono tipi di cancro che si sviluppano dai linfociti, un tipo di globuli bianchi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003911 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003912 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012819 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012822 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012821 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Follicular, Small Lymphocytic and Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cohorts: To assess the efficacy of (1) TGR-1202 alone, (2) TGR-1202 plus ublituximab, and (3) TGR-1202 plus ublituximab plus bendamustine as measured by Overall Response Rate (ORR) Marginal Zone Lymphoma Cohort: To assess the efficacy of TGR-1202 alone as measured by Overall Response Rate (ORR) |
¿ Coorti con linfoma follicolare, piccolo linfoma linfocitico e linfoma diffuso a grandi cellule B: valutare l¿efficacia di (1) TGR-1202 in monoterapia, (2) TGR-1202 pi¿ ublituximab e (3) TGR-1202 pi¿ ublituximab pi¿ bendamustina, come misurata dal tasso di risposta complessiva (ORR)
¿ Coorte con linfoma della zona marginale: valutare l¿efficacia di TGR-1202 in monoterapia, come misurata dal tasso di risposta complessiva (ORR)
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cohort: To assess the efficacy of TGR-1202 alone and in combination with ublituximab +/- bendamustine in patients with previously treated DLBCL as measured by Progression-Free Survival (PFS) at Month 6 Follicular and Small Lymphocytic Lymphoma Cohort: To assess the efficacy of TGR-1202 alone and in combination with ublituximab +/- bendamustine as measured by Complete Response (CR) rate |
¿ Coorte con linfoma diffuso a grandi cellule B: valutare l¿efficacia di TGR-1202 in monoterapia e in combinazione con ublituximab +/- bendamustina in pazienti con DLBCL precedentemente trattato, come misurata dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) al Mese 6
¿ Coorti con linfoma follicolare e piccolo linfoma linfocitico: valutare l¿efficacia di TGR-1202 in monoterapia e in combinazione con ublituximab +/- bendamustina, come misurata dal tasso di risposta completa (CR)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Histologically confirmed diagnosis of: B-cell NHL with histological subtype limited to the following based on criteria established by the World Health Organization (WHO) 2008 classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues: a. Follicular Lymphoma (FL) of Grade 1, 2, or 3a; b. Small Lymphocytic Lymphoma (SLL); c. Marginal Zone Lymphoma (MZL) (splenic, nodal, or extranodal); or d. Diffuse Large B-Cell Lymphoma 2. Treatment status: a. FL/SLL patients: prior treatment with one or more lines of standard therapy b. MZL patients: prior treatment with one or more lines of therapy including at least one CD20-directed regimen (either as monotherapy or as chemoimmunotherapy) with documented failure to achieve at least PR or documented PD after the most recent systemic treatment regimen; c. DLBCL patients: relapsed or refractory to any prior standard therapy AND who are non-candidates for high-dose therapy or autologous stem cell transplant. 3. Measurable disease, defined as at least 1 measurable disease lesion >1.5 cm in at least one diameter by CT/CT-PET or magnetic resonance imaging (MRI) in an area of no prior radiation therapy, or in an area that was previously irradiated that has documented progression. 4. Adequate organ system function, defined as follows: a. Absolute neutrophil count (ANC) > 1,000/mm3 (µL) & platelet count > 50,000/mm3 (µL) b. Total bilirubin =1.5 times the upper limit of normal (ULN) c. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =2.5 x ULN if no liver involvement or =5 x the ULN if known liver involvement d. Calculated creatinine clearance >30 mL/min (as calculated by the Cockcroft-Gault formula) 5. ECOG performance status = 2 6. Male or female = 18 years of age 7. Ability to swallow and retain oral medication 8. Female patients who are not of child-bearing potential (see protocol Appendix B- Contraceptive Guidelines and Pregnancy), and female patients of child-bearing potential who have a negative serum pregnancy test within 3 days prior to Cycle 1, Day 1. Female patients of child-bearing potential, and male partners must consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the study period and for 4 months after the last dose of either study drug. 9. Willingness and ability to comply with trial and follow-up procedures, and give written informed consent |
1. Diagnosi confermata all’esame istologico di: NHL a cellule B con sottotipo istologico limitato a quanto di seguito indicato, in base ai seguenti criteri stabiliti dalla classificazione del 2008 dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) relativa ai tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi:
a. Linfoma follicolare (FL) di grado 1, 2 o 3a;
b. Piccolo linfoma linfocitico (SLL);
c. Linfoma della zona marginale (MZL) (splenico, nodale o extranodale); oppure
d. Linfoma diffuso a grandi cellule B
2. Stato del trattamento:
a. Pazienti con FL/SLL: trattamento precedente con una o più linee di terapia standard
b. Pazienti con MZL: precedente trattamento con una o più linee terapeutiche, ivi compreso almeno un regime posologico mirato a CD20 (in monoterapia o chemioimmunoterapia), con mancato raggiungimento documentato quantomeno di una risposta parziale (PR) o progressione di malattia (PD) documentata dopo il più recente regime di trattamento sistemico;
c. Pazienti con DLBCL: recidivanti o refrattari a qualsiasi terapia standard precedente E non candidati a una terapia ad alte dosi o al trapianto autologo di cellule staminali.
3. Malattia misurabile, definita quantomeno come 1 lesione di malattia misurabile >1,5 cm in almeno un diametro, evidente alla TAC/PET CT o alla risonanza magnetica (RM), o in una zona non precedentemente sottoposta a radioterapia che presenta progressione di malattia documentata.
4. Funzionalità d’organo adeguata, definita come segue:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000/mm3 (µL) e conta piastrinica >50.000/mm3 (µL)
b. Bilirubina totale =1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
c. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 x l’ULN in assenza di coinvolgimento epatico o =5 x l’ULN in caso di coinvolgimento epatico noto
d. Clearance della creatinina calcolata >30 ml/min (calcolata mediante formula di Cockcroft-Gault)
5. Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =2
6. Paziente di sesso maschile o femminile di età =18 anni
7. Capacità di ingerire e trattenere un farmaco orale
8. Pazienti di sesso femminile non fertili e pazienti di sesso femminile fertili che risultano negative al test di gravidanza su siero nei 3 giorni precedenti il Ciclo 1, Giorno 1. Le pazienti fertili e i compagni di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per i 4 mesi successivi all’ultima dose di entrambi i farmaci dello studio.
9. Disponibilità e capacità di attenersi alle procedure della sperimentazione e del follow-up e di fornire il consenso informato scritto
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients receiving cancer therapy (i.e., chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, surgery and/or tumor embolization) or any investigational drug within 21 days of Day 1 of Cycle 1. a. Corticosteroid therapy started at least 7 days prior to study entry (prednisone =10 mg daily or equivalent) is allowed as clinically warranted. Topical or inhaled corticosteroids are permitted. 2. Patients who have received autologous hematologic stem cell transplant within 6 months of study entry. Prior allogeneic hematologic stem cell transplant is excluded. 3. Evidence of chronic active Hepatitis B (HBV, not including patients with prior hepatitis B vaccination; or positive serum Hepatitis B antibody) or chronic active Hepatitis C infection (HCV), cytomegalovirus (CMV), or known history of HIV. If HBc antibody, HCV antibody or CMV is positive the subject must be evaluated for the presence of HBV, HCV, or CMV by DNA (PCR) - See protocol Appendix D. 4. Known history of Central Nervous System (CNS) lymphoma; patients with symptoms of CNS disease must have a negative CT scan and negative diagnostic lumbar puncture. 5. Known histological transformation from chronic lymphocytic leukemia to large cell lymphoma (i.e. Richter’s transformation) 6. Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal or viral infection, except localized fungal infections of skin or nails. 7. History of anaphylaxis (excluding infusion related reactions) in association with previous anti-CD20 administration. 8. Prior exposure to idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), or any drug that specifically inhibits phosphoinositide-3-kinase (PI3K) 9. Any severe and/or uncontrolled medical conditions or other conditions that could affect their participation in the study such as: a. Symptomatic, or history of documented congestive heart failure (NY Heart Association functional classification III-IV [see Appendix C – NYHA Classifications]) b. Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of randomization c. Concomitant use of medication known to cause QT prolongation or torsades de pointes. d. Poorly controlled or clinically significant atherosclerotic vascular disease including cerebrovascular accident (CVA), transient ischemic attack (TIA), angioplasty, cardiac/vascular stenting within 6 months of enrollment 10. Malignancy within 3 years of study enrollment except for adequately treated basal, squamous cell carcinoma or non-melanomatous skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, superficial bladder cancer not treated with intravesical chemotherapy or BCG within 6 months, localized prostate cancer and PSA <1.0 mg/dL on 2 consecutive measurements at least 3 months apart with the most recent one being within 4 weeks of study entry |
1. Pazienti in trattamento con una terapia antitumorale (ovvero, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione tumorale) o con qualsiasi farmaco sperimentale nei 21 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.
a. La terapia corticosteroidea avviata almeno 7 giorni prima dell’ingresso nello studio (prednisone =10 mg al giorno o equivalente) è consentita, ove ritenuto clinicamente giustificato. Sono ammessi corticosteroidi topici o inalatori.
2. Pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematologiche nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio. Sono esclusi i pazienti sottoposti a precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche.
3. Evidenza di infezione cronica in fase attiva da virus dell’epatite B (HBV, non includendo i pazienti con precedente vaccinazione anti-epatite B o con positività degli anticorpi anti-epatite B nel siero) o di infezione cronica in fase attiva da virus dell’epatite C (HCV) o di infezione da citomegalovirus (CMV), oppure anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). In caso di positività degli anticorpi anti-HBc, anti-HCV o anti-CMV, il soggetto dovrà essere valutato per la presenza di HBV, HCV o CMV mediante rilevazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) (reazione a catena della polimerasi [PCR]); vedere Appendice D.
4. Anamnesi nota di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC); i pazienti con sintomi di malattia a carico dell’SNC devono risultare negativi alla TAC e alla puntura lombare diagnostica.
5. Trasformazione istologica nota da leucemia linfocitica cronica a linfoma a grandi cellule (ovvero, trasformazione di Richter)
6. Evidenza di infezione sistemica in corso, di natura batterica, fungina o virale, ad eccezione delle infezioni fungine localizzate a carico di cute o unghie.
7. Anamnesi di anafilassi (escluse le reazioni correlate all’infusione) in associazione a precedente somministrazione di agenti anti-CD20.
8. Pregressa esposizione a idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145) o a qualsiasi farmaco che inibisca in modo specifico la fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K)
9. Qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata o altre condizioni che potrebbero influire sulla partecipazione allo studio, quali ad esempio:
a. Sintomi o anamnesi documentata di scompenso cardiaco congestizio (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association)
b. Malattia cardiovascolare significativa, quali aritmie incontrollate o sintomatiche, scompenso cardiaco congestizio o infarto del miocardio entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione
c. Uso concomitante di farmaci che sono causa notoria di prolungamento del tratto QT o di torsione di punta.
d. Vasculopatia aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa, ivi compresi ictus cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stent cardiaco/vascolare nei 6 mesi precedenti l’arruolamento
10. Neoplasia maligna nei 3 anni precedenti l’arruolamento nello studio, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo basocellulare, squamocellulare o non-melanoma adeguatamente trattato, il carcinoma in situ della cervice, il tumore vescicale superficiale non trattato con chemioterapia intravescicale o Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) nei 6 mesi precedenti, tumore prostatico localizzato e antigene prostatico specifico (PSA) <1,0 mg/dl in 2 misurazioni consecutive eseguite a distanza di almeno 3 mesi l’una dall’altra, con la più recente risalente alle 4 settimane precedenti l’ingresso nello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR is defined as sum of CR and PR rates |
| L’ORR è definito come somma dei tassi di risposta completa (CR) e risposta parziale (PR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the study period, all patients will be evaluated for response by CT, PET-CT and/or MRI at the end of cycles 3 and 6, and every 3 cycles thereafter |
| Durante il periodo dello studio sarà valutata la risposta di tutti i pazienti mediante TAC, PET CT e/o RM durante i cicli 3 e 6 e successivamente ogni 3 cicli. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) PFS is defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. Definitive disease progression based on standard criteria (Cheson et al., 2007)
Complete Response (CR) Rate CR rate is defined as the proportion of patients who achieve a CR Overall survival (OS) OS is defined as the interval from randomization to death from any cause Duration of Response (DOR) Duration of response is defined as the time from documentation of a response to treatment to the first documentation of tumor progression or death due to any cause whichever comes first |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
La PFS ¿ definita come l¿intervallo che intercorre dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione definitiva della malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Progressione definitiva della malattia in base ai criteri standard (Cheson et al., 2007).
Tasso di risposta completa (CR)
Il tasso di CR ¿ definito come la percentuale di pazienti che ottengono una CR.
Sopravvivenza complessiva (OS)
L¿OS ¿ definita come l¿intervallo che intercorre dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa
Durata della risposta (DOR)
La durata della risposta ¿ definita come l¿intervallo che intercorre dalla documentazione di una risposta al trattamento alla prima documentazione di una progressione del tumore o del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the study period, all patients will be evaluated for response by CT, PET-CT and/or MRI at the end of cycles 3, and 6, and every 3 cycles thereafter |
| Durante il periodo dello studio sar¿ valutata la risposta di tutti i pazienti mediante TAC, PET CT e/o RM durante i cicli 3 e 6 e successivamente ogni 3 cicli. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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