E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
relapsing multiple sclerosis |
esclerosis múltiple recidivante |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
chronic inflammatory disease attacking the central nervous system, characterized by attacks on neurological function. |
Enfermedad inflamatoria crónica que ataca el sistema nervioso central, caracterizada por ataques a la función neurológic. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063400 |
E.1.2 | Term | Secondary progressive multiple sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063399 |
E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety objectives: - To describe the long-term safety and tolerability of ponesimod 20 mg in subjects with RMS. - To describe the effects of re-initiation of ponesimod treatment after interruption in subjects with RMS.
Efficacy objectives: - To describe the long term disease control in subjects with RMS receiving ponesimod 20 mg. - To describe the effect of a switch from teriflunomide to ponesimod 20 mg on disease control in subjects with RMS. |
Objetivos de seguridad: - Describir la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de ponesimod 20 mg en sujetos con esclerosis múltiple recidivante (EMR). - Describir los efectos del reinicio del tratamiento con ponesimod después de su interrupción en sujetos con EMR.
Objetivos de eficacia: - Describir el control de la enfermedad a largo plazo en sujetos con EMR que reciben ponesimod 20 mg. - Describir el efecto del cambio de teriflunomida a ponesimod 20 mg en el control de la enfermedad en sujetos con EMR. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pulmonary function monitoring: A sub-study assessing the diffusing capacity of the lungs, measured using carbon monoxide (DLco), will be continued in these subjects who participated in the sub-study in the core study and will be opened for participation at additionally selected sites, with appropriate equipment and experience. |
Supervisión de la función pulmonar: Un subestudio que evalúa la capacidad de difusión de los pulmones, medida con monóxido de carbono (DLCO), continuará en los sujetos que participaron en el subestudio del estudio principal y se abrirá para la participación en otros centros seleccionados que cuenten con los equipos y la experiencia necesarios. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent, prior to initiation of any study-mandated procedure. 2. Subjects with MS having completed the double-blind treatment in the core study as scheduled (i.e., who completed the double-blind treatment period until Week 108). 3. Compliance with teriflunomide elimination procedure assessed as sufficient by the investigator at visit FU1 or abbreviated visit FU2 of the core study, whichever occurred last. 4. For subjects of reproductive potential: - Women of childbearing potential (WOCBP): - must have a negative pre-treatment urine pregnancy test on Day 1; - must agree to undertake 4-weekly urine pregnancy tests during the study and until 6 weeks after the first of two consecutive tests showing teriflunomide plasma level < 0.02 mg/L and until at least 30 days after study treatment discontinuation; - must have been using reliable methods of contraception uninterrupted since EOT in the core study and must agree to continue using reliable methods of contraception throughout the study until 6 weeks after the first of two consecutive tests showing teriflunomide plasma level < 0.02 mg/L and until at least 30 days after discontinuation of study treatment.
- Fertile male subjects participating in the study who are sexually active with WOCBP must agree to use a condom until 6 weeks after the first of two consecutive tests confirming plasma teriflunomide level <0.02 mg/L. |
1. Firma del consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento exigido por el estudio. 2. Sujetos con EM que hayan finalizado el tratamiento doble ciego del estudio principal según lo programado (es decir, que hayan finalizado el período de tratamiento doble ciego hasta la semana 108). 3. Cumplimiento del procedimiento de eliminación de teriflunomida que el investigador considere suficiente en la visita SG1 o la visita abreviada SG2 del estudio principal, lo que ocurriera después. 4. En los sujetos con potencial reproductivo: Mujeres con capacidad de concebir (MCC): - deben obtener una prueba de embarazo en orina negativa antes del tratamiento el día 1; - deben acceder a hacerse una prueba de embarazo en orina cada 4 semanas durante el estudio y hasta 6 semanas después de la primera de dos pruebas consecutivas que revelen un nivel de teriflunomida en plasma <0,02 mg/l y hasta al menos 30 días después de la suspensión del tratamiento del estudio; - deben haber usado métodos anticonceptivos fiables sin interrupción desde el FDT del estudio principal y acceder a seguir usándolos durante la totalidad del estudio hasta 6 semanas después de la primera de dos pruebas consecutivas que revelen un nivel de teriflunomida en plasma <0,02 mg/l y hasta al menos 30 días después de la suspensión del tratamiento del estudio.
Los sujetos varones fértiles que participen en el estudio y sean sexualmente activos con MCC deben acceder a usar preservativo hasta 6 semanas después de la primera de dos pruebas consecutivas que confirmen un nivel de teriflunomida en plasma <0,02 mg/l.
La definición de MCC y de sujetos varones fértiles y los métodos anticonceptivos aceptables en este estudio se describen en la sección 4.4. del protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any of the following cardiovascular conditions on Day 1 pre-dose: a. Resting heart rate (HR) < 50 bpm as measured by the pre-dose 12-lead ECG; b. Presence of second degree atrioventricular (AV) block or third degree AV block or a QTcF interval > 470 ms (females), > 450 ms (males) on pre- dose 12-lead ECG; 2. Any of the following alerts from central laboratory at Visit 14 of the core study (EOT) which was confirmed as an alert at repeated testing or not repeated prior to FU1 of the core study: a. Lymphocyte count: < 0.2 x 109/L (<200/mm3 blinded results); b. Neutrophil count <1.0 × 109/L(< 1000 cells/mm3); c. Platelet count < 50 × 109/L (< 50 000 cells/mm3); d. Creatinine clearance < 30 mL/min (Cockroft-GaultAny findings below) 3. At Visit 14 of the core study (EOT) >30% decrease from core study baseline FEV1 and/or FVC; 4. Clinically significant, persistent respiratory AEs (e.g., dyspnea) not resolved prior to first dosing in the extension study. 5. Macular edema at any time between Visit 1 (Screening) in the core study and Day 1 of the extension study. 6. Presence of the following at core study Visit 14 (EOT, Week 108), FU1, or abbreviated visit FU2, or on Day 1 of the extension study pre-dose: a. Suspected opportunistic infection of the CNS or any other infection which, in the opinion of the investigator, contraindicates re-start of the study drug; b. Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. 7. Need for and intention to administer forbidden studytreatment-concomitant therapy 8. Women who are pregnant or lactating. 9. Male subjects wishing to parent a child any time before the 6 week period following the first of two consecutive tests confirming plasma teriflunomide level <0.02 mg/L; 10. Treatment with any MS Disease Modifying Therapies (DMTs) between core study EOT and first dosing in extension study; 11. Any other clinically relevant medical or surgical condition, which, in the opinion of the investigator, would put the subject at risk by participating in the study; 12. Subjects unlikely to comply with the extension study protocol based on investigator best judgment from the core study protocol , e.g., uncooperative attitude, inability to return for follow-up visits, or known likelihood of not completing the extension study. |
1. Cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares el día 1 antes de la dosis: a. Frecuencia cardíaca en reposo <50 latidos por minuto determinada mediante el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones anterior a la dosis; b. Presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado o intervalo QT corregido según la fórmula de Federicia >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres) en el ECG de 12 derivaciones anterior a la dosis. 2. Cualquiera de las siguientes alertas del laboratorio central en la visita 14 del estudio principal (FDT) que se confirmó en pruebas repetidas o no repetidas antes del SG1 del estudio principal: a. Cifra de linfocitos: <0,2 × 109/l (<200/mm3 resultados con enmascaramiento); b. Cifra de neutrófilos <1,0 × 109/l (<1000 células/mm3); c. Cifra de trombocitos <50 × 109/l (<50 000 células/mm3); d. Aclaramiento de creatinina <30 ml/min (Cockroft-Gault). 3. En la visita 14 del estudio principal (FDT), descenso >30 % del volumen espiratorio forzado en 1 segundo o la capacidad vital forzada basales del estudio principal. 4. Acontecimientos adversos respiratorios clínicamente significativos y persistentes (AA; p. ej., disnea) que no se hayan resuelto antes de la administración de la primera dosis en el estudio de extensión. 5. Edema macular en cualquier momento entre la visita 1 (selección) del estudio principal y el día 1 del estudio de extensión. 6. Presencia de lo siguiente en la visita 14 del estudio principal (FDT, semana 108), visita de SG1 o visita abreviada de SG2, o el día 1 del estudio de extensión antes de la dosis: a. Presunta infección oportunista del sistema nervioso central o cualquier otra infección que, en opinión del investigador, contraindique el reinicio del fármaco del estudio; b. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos. 7. Necesidad e intención de administrar un tratamiento concomitante prohibido en el estudio 8. Mujeres embarazadas o lactantes. 9. Sujetos varones que deseen engendrar un hijo en cualquier momento anterior al período de 6 semanas tras la primera de dos pruebas consecutivas que confirmen un nivel de teriflunomida en plasma <0,02 mg/l. 10. Uso de tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) para la EM entre el FDT del estudio principal y la administración de la primera dosis en el estudio de extensión. 11. Cualquier otra afección médica o quirúrgica de importancia clínica que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo con la participación en el estudio. 12. Sujetos que probablemente no cumplan el protocolo del estudio de extensión a criterio del investigador del protocolo del estudio principal, p. ej., poco cooperativos, incapacidad de volver para las visitas de seguimiento o que se sepa que es improbable que finalicen el estudio de extensión. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The main clinical and MRI-based endpoints are: - Annualized confirmed relapse rate (ARR; based on the number of confirmed relapses per subject-year); - Time from core study randomization to first confirmed relapse; - Time from core baseline to first 12-week confirmed disability accumulation (CDA); - Time from core baseline to first 24-week confirmed disability accumulation (CDA); - Percent change from baseline in brain volume (PCBV) at all assessments; - Cumulative number of combined unique active lesions (CUAL, defined as new Gd+ T1 lesions plus new or enlarging T2 lesions without double-counting the lesions) at all assessments. |
Los criterios de valoración principales clínicos y de resonancia magnética son: - Tasa de recidiva confirmada anualizada (TRA; basada en el número de recidivas confirmadas por año-sujeto). - Tiempo desde la aleatorización del estudio principal hasta la primera recidiva confirmada. - Tiempo desde el valor basal del estudio principal hasta la primera acumulación de discapacidad confirmada (ADC) a 12 semanas. - Tiempo desde el valor basal del estudio principal hasta la primera ADC a 24 semanas. - Cambio porcentual del volumen cerebral desde el valor basal en todas las evaluaciones. - Número acumulado de lesiones activas únicas combinadas (LAUC, definidas como la lesiones nuevas potenciadas en T1 con gadolinio más las lesiones nuevas o las lesiones existentes que han aumentado de tamaño en T2 sin contar dos veces las lesiones) en todas las evaluaciones. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belarus |
Bosnia and Herzegovina |
Bulgaria |
Canada |
Croatia |
Czech Republic |
Finland |
France |
Georgia |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Latvia |
Lithuania |
Mexico |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
Sweden |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |