| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia patients |
| Pacientes recién diagnosticados de leucemia mieloide aguda |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia patients |
| Pacientes recién diagnosticados de leucemia mieloide aguda |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show superiority in terms of overall survival of treatment with pracinostat versus placebo in patients treated with Azacitidine as background therapy |
| Para mostrar superioridad en términos de supervivencia global del tratamiento con prainostat versus placebo en pacientes tratados con azacitidina como terapia de fondo |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To describe the efficacy of pracinostat evaluating additional efficacy variables
• To assess the safety and tolerability
• To evaluate the pharmacokinetics of pracinostat and its metabolite SB991
• To assess the possible drug interaction of Pracinostat on the PK of Azacitidine |
• Describir la eficacia de pracinostat evaluando las variables de eficacia adicionales
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad
• Evaluar la farmacocinética de pracinostat y de su metabolito SB991
• Evaluar posibles interacciones farmacológicas de pracinostat en la FC de azacitidina |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Assessment of the possible drug interaction of pracinostat on the PK of Azacitidine |
| Evaluación de la posible interacción farmacológica de prainostat sobre la PK de Azacitidine |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient ≥ 18 years of age with newly diagnosed, histologically confirmed, AML including de novo, secondary to antecedent hematologic disorders, or treatment-related disease with intermediate or unfavorable-risk cytogenetics
2. Unable to receive intensive chemotherapy regimens at enrollment, based on one of the following:
I. Age ≥ 75 years, or
II. Age < 75 years with at least 1 of the following co-morbidities:
a. An ECOG performance status of 2
b. Clinically significant cardiovascular disease defined as:
i. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 50%, measured within 3 months prior to Day 1 confirmed by ECHO/MUGA
ii. Congestive heart failure requiring medical therapy
iii. Chronic stable angina requiring medical therapy
iv. Prior cerebrovascular accident with sequelae
c. Clinically significant pulmonary disease defined as:
i. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) ≤ 65% of expected
ii. Lung diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) ≤ 65% of expected
Confirmed by pulmonary tests.
d. Diabetes mellitus with symptomatic end-organ damage (e.g., retinopathy, nephropathy, neuropathy, vasculopathy)
e. Autoimmune inflammatory conditions (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematous, inflammatory bowel disease, or similar) requiring chronic disease modifying therapy (e.g., etanercept, adalimumab, infliximab, rituximab, methotrexate, or similar)
f. Class III obesity defined as a Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2
g. Renal impairment defined as serum creatinine > 1.3 mg/dL (> 115 µmol/L) or creatinine clearance <70 ml/min
h. Clinically significant cognitive impairment defined as requiring medical therapy and/or assistance with activities of daily living
3. 20% blasts in bone marrow
4. Peripheral white blood cell (WBC) count 30,000/µL
For cyto-reduction, hydroxyurea is allowed during screening and up to Cycle 1, Days 1-14, to reduce WBC count to < 30,000 µL prior to Day 1. After Cycle 1, Day 14, hydroxyurea is prohibited.
5. ECOG performance status ≤ 2
6. Adequate organ function as evidenced by the following laboratory findings:
a. Total bilirubin ≤ 2 × upper limit of normal (ULN) or < 3 x ULN for patients with Gilbert-Meulengracht Syndrome
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN
7. Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN according to institutional standards or creatinine clearance ≥ 50 mL/min
8. QT-interval corrected according to Fridericia’s formula (QTcF) ≤ 450 ms on electrocardiogram (ECG) at Screening
9. Male patient who is surgically sterile, or male patient who is willing to agree to remain completely abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or who use barrier contraceptive measures and agree to refrain from donating sperm during the entire study treatment period
10. Female patient who is of childbearing potential willing to use adequate contraceptive measures while participating on study, OR willing to completely abstain from heterosexual intercourse during the entire study treatment period
11. Female patient who is of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 3 weeks prior to starting study drugs.
12. Willing to provide voluntary written informed consent before performance of any study related procedure not part of normal medical care
13. Willing and able to understand the nature of this study and to comply with the study and follow-up procedures. |
1. Pacientes varones o mujeres de ≥ 18 años con LMA de diagnóstico reciente, confirmada histológicamente, incluyendo LMA de novo, secundaria a trastornos hematológicos previos o enfermedad relacionada con el tratamiento con riesgo citogenético intermedio o desfavorable (Anexo B).
2. No aptos para recibir pautas de quimioterapia intensiva en el momento de la inclusión, en base a uno de los siguientes criterios:
I. Edad ≥ 75 años, o
II. Edad < 75 años y al menos 1 de las siguientes comorbilidades:
a. Estado funcional de 2 según el ECOG
b. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, definidas como:
i. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤ 50 % determinada mediante ECO/MUGA en los 3 meses previos al día 1
ii. Insuficiencia cardíaca congestiva que precisa tratamiento médico
iii. Angina de pecho estable crónica que precisa tratamiento médico
iv. Accidente cerebrovascular previo con secuelas
c. Enfermedades pulmonares clínicamente significativas, definidas como:
i. Volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) ≤ 65 % del valor previsto
ii. Capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65 % del valor previsto
Confirmado mediante pruebas pulmonares.
d. Diabetes mellitus con daño orgánico específico sintomático (p. ej., retinopatía, nefropatía, neuropatía, vasculopatía)
e. Trastornos inflamatorios autoinmunitarios (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal o similar) que precisan tratamiento modificador de la enfermedad crónico (p. ej., etanercept, adalimumab, infliximab, rituximab, metotrexato o similar)
f. Obesidad de clase III, definida como un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2
g. Insuficiencia renal definida como creatinina sérica > 1,3 mg/dl o (> 115 µmol/l) o aclaramiento de creatinina < 70 ml/min
h. Deterioro cognitivo clínicamente significativo que precisa tratamiento médico y/o ayuda para las actividades cotidianas
3. 20 % de blastos en la médula ósea.
4. Recuento de leucocitos periféricos 30 000/µl.
Para la citorreducción se permite la hidroxiurea durante la selección y hasta los días 1-14 del ciclo 1, para reducir el recuento de leucocitos a < 30 000 µl antes del día 1. Después del día 14 del ciclo 1 se prohíbe el uso de hidroxiurea.
5. Estado funcional ECOG ≤ 2.
6. Función orgánica adecuada según los siguientes criterios analíticos:
a. Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o < 3 veces el LSN en pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN
7. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN según los estándares institucionales o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min.
8. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms en el electrocardiograma (ECG) en la selección.
9. Pacientes varones estériles quirúrgicamente o pacientes varones que estén dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de practicar relaciones sexuales heterosexuales) o que utilicen métodos anticonceptivos de barrera y estén dispuestos a no donar esperma durante todo el periodo de tratamiento del estudio (Anexo J)
10. Pacientes mujeres con capacidad de quedarse embarazadas que estén dispuestas a tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante la participación en el estudio, O BIEN que estén dispuestas a abstenerse de practicar relaciones sexuales heterosexuales durante todo el periodo de tratamiento del estudio (Anexo J)
11. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben dar negativo en una prueba de embarazo sérica en las 3 semanas previas antes de empezar a tomar los fármacos del estudio.
12. Pacientes dispuestos a otorgar el consentimiento informado por escrito voluntario antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica habitual.
13. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y disposición para cumplir los procedimientos del estudio y del seguimiento. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Able to receive intensive induction chemotherapy
2. AML-associated inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17) (i.e. promyelocytic leukemia) with/without secondary aberrations; t(8;21) lacking del (9q) or complex karyotypes
3. Presence of an active malignant disease within the last 12 months, with the exception of adequately treated cervical cancer in-situ, non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [tumor invades lamina propria]). Other malignancies may be considered after consultation with the Medical Monitor
4. Life-threatening illnesses other than AML, uncontrolled medical conditions or organ system dysfunction that, in the Investigator’s opinion, could compromise the patient’s safety or put the study outcomes at risk
5. Uncontrolled arrhythmias; any Class 3-4 cardiac diseases as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification
6. Evidence of AML central nervous system (CNS) involvement
7. Previous chemotherapy for AML except for the following, which are allowed:
a. Hydroxyurea for cytoreduction
b. One course of hypomethylating agent therapy (i.e.; up to 7 doses of azacitidine or 3-5 days of decitabine) within 30 days prior to enrollment (Day 1)
8. Use of experimental drugs ≤ 30 days prior to screening
9. Received prior HDAC inhibitor therapy
10. Received prior treatment with a hypomethylating agent, except as allowed in Exclusion Criterion 7.b
11. Known hypersensitivity to any components of pracinostat, azacitidine, or mannitol
12. History of human immunodeficiency virus (HIV) or an active and uncontrolled infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV)
13. Gastrointestinal (GI) tract disease that causes an inability to take oral medication, malabsorption syndrome, or a requirement for IV alimentation; prior surgical procedures affecting absorption; or uncontrolled inflammatory GI disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis)
14. Any disease(s), psychiatric condition, metabolic dysfunction, or findings from a physical examination or clinical laboratory test result that would cause reasonable suspicion of a disease or condition, that contraindicates the use of pracinostat and/or AZA, that may increase the risk associated with study participation, that may affect the interpretation of the results, or that would make the patient inappropriate for this study |
1. Pacientes aptos para recibir quimioterapia de inducción intensiva.
2. Alteraciones cromosómicas asociadas a la LMA, tales como inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17) (es decir, leucemia promielocítica) con o sin aberraciones secundarias; ausencia de t(8;21), del(9q) o cariotipos complejos.
3. Neoplasia maligna activa en los 12 meses anteriores, salvo cáncer de cuello de útero in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma y tumores de vejiga superficiales (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia]). Pueden considerarse otras neoplasias malignas después de consultarlo con el monitor médico.
4. Enfermedades potencialmente mortales distintas de la LMA, trastornos médicos no controlados o disfunciones sistémicas orgánicas que, en opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo los resultados del estudio.
5. Arritmias no controladas; trastornos cardíacos de clase 3-4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)(Anexo E).
6. Afectación del sistema nervioso central (SNC) por la LMA.
7. Quimioterapia previa para LMA, salvo las siguientes que sí que están permitidas:
a. Hidroxiurea para la citorreducción
b. Un ciclo de tratamiento con agentes hipometilantes (es decir, hasta 7 dosis de azacitidina o 3-5 días de decitabina) en los 30 días previos a la inclusión (día 1)
8. Uso de cualquier fármaco en investigación en los ≤ 30 días previos a la selección.
9. Haber recibido tratamiento previo con inhibidores de HDAC.
10. Haber recibido tratamiento previo con agentes hipometilantes, excepto los permitidos en el criterio de exclusión 7b.
11. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de pracinostat, azacitidina o manitol.
12. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa y no controlada con el virus de la hepatitis B (VHB) y/o la hepatitis C (VHC).
13. Trastornos gastrointestinales (GI) que provocan incapacidad para tomar la medicación por vía oral, síndrome de malabsorción o necesidad de alimentación por vía i.v.; procedimientos quirúrgicos previos que afectan a la absorción; o enfermedades GI inflamatorias no controladas (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
14. Cualquier otra enfermedad, trastorno psiquiátrico o metabólico, o hallazgos en la exploración física o resultados analíticos que hagan sospechar de forma razonable que el paciente presenta una enfermedad o trastorno que contraindica el uso de pracinostat y/o AZA, que pueda incrementar el riesgo asociado a la participación en el estudio, que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que podría hacer que el paciente fuera inadecuado para este estudio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the overall survival measured as the time from randomization until death from any cause. |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es la supervivencia global (SG), determinada desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study as defined in the protocol |
| Fin del estudio según se define en el protocolo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
This is a clinical study to test the drug pracinostat compared to placebo while using azacitidine (AZA) as background therapy (all patients receive AZA treatment) in patients 18 years of age or older with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). AML is a type of blood cancer that starts in the white blood cells in the bone marrow. This study applies to those who are unfit to receive chemotherapy due to age (over 75 years) or other medical conditions.
Patients will receive either pracinostat plus AZA OR placebo plus AZA. Methods based on genetic analysis and the assessment of patients’ quality of life will be used to select the two groups so that they are as similar as possible.
A minimum of 6 cycles of treatment may be required to achieve a response. Study treatment will be stopped if the disease has advanced, if the patient has shown complete remission (disappearance of all signs of cancer in response to treatment) but then relapsed, or if the patient has intolerable side effects.
|
Este es un ensayo clínico para probar el fármaco Practicinostat comparado con placebo usando Azacitidina (AZA) como terapia de fondo (todos los pacientes reciben Azacitidina como tratamiento) en pacientes de 18 años de edad o más con leucemia mieloide aguda (LMA) recientemente diagnosticada. La AML es un tipo de cáncer de la sangre que comienza en los glóbulos blancos de la médula ósea. Este estudio se aplica a aquellos que son incapaces de recibir quimioterapia debido a la edad (más de 75 años) u otras condiciones médicas.
Los pacientes recibirán Pracinostat más Azacitidina o placebo más Azacitidina, métodos basados en el análisis genético y la evaluación de la calidad de vida de los pacientes se utilizará para seleccionar los dos grupos para que sean lo más similares posible.
Puede que se requieran un mínimo de 6 ciclos de tratamiento para lograr una respuesta. El tratamiento del ensayo se detendrá si la enfermedad ha avanzado, si el paciente ha demostrado completa remisión (la desaparición de todos los signos de cáncer en respuesta al tratamiento), pero luego recidiva, o si el paciente tiene efectos secundarios intolerables.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study as defined in the protocol |
| Fin del estudio según se define en el protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined when 390 events (deaths) have occurred and the study is unblinded for final overall survival analysis |
| El final del estudio se fija cuando hayan sucedido 390 acontecimientos (muertes) y se rompa el enmascaramiento del estudio para el análisis de supervivencia global final. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
