| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia patients |
| akiknél frissen diagnosztizáltak akut mieloid leukémiát |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia patients |
| akiknél frissen diagnosztizáltak akut mieloid leukémiát |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show superiority in terms of overall survival of treatment with pracinostat versus placebo in patients treated with Azacitidine as background therapy |
| A pracinostattal (A csoport – kísérleti csoport) végzett kezelés felsőbbrendűségének bizonyítása a teljes túlélés (OS) szempontjából a placebóval (B csoport – kontrollcsoport) összehasonlítva az AZA-val alapkezelésként kezelt betegek esetén |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To describe the efficacy of pracinostat evaluating additional efficacy variables
• To assess the safety and tolerability
• To evaluate the pharmacokinetics of pracinostat and its main metabolites
• To assess the possible drug interaction of Pracinostat on the PK of Azacitidine
• To perform a health-economic evaluation of treatment and control
group
|
• A pracinostat hatásosságának bemutatása további hatásossági változók értékelésével.
• A biztonságosság és tolerálhatóság értékelése
• A pracinostat és SB991-es metabolitja farmakokinetikájának felmérése
• A pracinostatnak az azacitidine farmakokinetikájára (PK) gyakorolt lehetséges gyógyszerkölcsönhatásának értékelése |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Assessment of the possible drug interaction of pracinostat on the PK of Azacitidine |
| A pracinostatnak az azacitidin PK-jára gyakorolt lehetséges gyógyszerkölcsönhatásának értékelése |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient ≥ 18 years of age with newly diagnosed, histologically or cytologically confirmed, AML including de novo, secondary to antecedent hematologic disorders, or treatment-related disease with intermediate or unfavorable-risk cytogenetics
2. Unable to receive intensive chemotherapy regimens at enrollment, based on one of the following:
I. Age ≥ 75 years, or
II. Age < 75 years with at least 1 of the following co-morbidities:
a. An ECOG performance status of 2
b. Clinically significant cardiovascular disease defined as:
i. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 50%, measured within 3 months prior to Day 1 confirmed by ECHO/MUGA
ii. Congestive heart failure requiring medical therapy
iii. Chronic stable angina requiring medical therapy
iv. Prior cerebrovascular accident with sequelae
c. Clinically significant pulmonary disease defined as:
i. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) ≤ 65% of expected
ii. Lung diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) ≤ 65% of expected
Confirmed by pulmonary tests within 3 months prior to Day 1
d. Diabetes mellitus with symptomatic end-organ damage (e.g., retinopathy, nephropathy, neuropathy, vasculopathy)
e. Autoimmune inflammatory conditions (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematous, inflammatory bowel disease, or similar) requiring chronic disease modifying therapy (e.g., etanercept, adalimumab, infliximab, rituximab, methotrexate, or similar)
f. Class III obesity defined as a Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2
g. Renal impairment defined as serum creatinine > 1.3 mg/dL (> 115 µmol/L) or creatinine clearance <70 ml/min, but still fulfilling criterion #7
3. ≥ 20% blasts in bone marrow
4. Peripheral white blood cell (WBC) count 30,000/µL
For cyto-reduction, hydroxyurea is allowed during screening and up to Cycle 1, Days 1-14, to reduce WBC count to < 30,000 µL prior to Day 1. After Cycle 1, Day 14, hydroxyurea is prohibited.
5. ECOG performance status ≤ 2
6. Adequate organ function as evidenced by the following laboratory findings:
a. Total bilirubin ≤ 2 × upper limit of normal (ULN) or < 3 x ULN for patients with Gilbert-Meulengracht Syndrome
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN
7. Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN according to institutional standards or creatinine clearance ≥ 50 mL/min
8. QT-interval corrected according to Fridericia’s formula (QTcF) ≤ 450 ms on electrocardiogram (ECG) at Screening
9. Male patient who is surgically sterile, or male patient who is willing to agree with true abstinence (refrain from heterosexual intercourse)
or who uses barrier contraceptive measures during the entire study
treatment period and for 3 months after the last administration of study drug, and agree to refrain from donating sperm during the entire study treatment period and for 3 months after the last administration of study drug
10. Female patient who is of childbearing potential willing to use a highly effective contraceptive measures while participating on study, OR willing to agree with true abstinence from heterosexual intercourse during the entire study treatment period and for 3 months after the last administration of study drug (Appendix J)
11. Female patient who is of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 1 week prior to starting study drugs.
12. Willing to provide voluntary written informed consent before performance of any study related procedure not part of normal medical care
13. Willing and able to understand the nature of this study and to comply with the study and follow-up procedures.
|
1. ≥ 18 éves férfi vagy nő beteg újonnan diagnosztizált, szövettanilag is megerősített AML-lel, beleértve a de novo, másodlagosként vagy előzetesként meghatározott hematológiai betegséget, valamint a kezeléshez kapcsolódó betegséget közepes méretű vagy kedvezőtlen citogenetikai kockázattal
2. A bevonáskor nem részesülhetnek intenzív kemoterápiás kezelési sémában, az alábbiak egyike alapján:
I. ≥ 75 éves életkor
II. < 75 éves életkor a következő komorbiditások legalább egyikével:
a. 2-es ECOG teljesítménystátusz
b. A következőképpen meghatározott, klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegségek:
i. ≤ 50% bal kamrai ejekciós frakció (LVEF), az 1. nap előtt 3 hónapon belül mérve, ECHO/MUGA által megerősítve
ii. Orvosi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség
iii. Orvosi kezelést igénylő krónikus stabil angina
iv. Előzetes, szövődményekkel járó agyvérzés
c. A következőképpen meghatározott, klinikailag jelentős tüdőbetegség:
i. Az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat értéke (FEV1) az elvárt érték ≤ 65%-a
ii. A tüdő szén-monoxid diffúziós (DLCO) kapacitása az elvárt érték ≤ 65%-a
Tüdővizsgálatok igazolják az 1. nap előtt 3 hónapon belül.
d. Diabetes mellitus szimptomatikus végszervi károsodással (például retinopátia, nefropátia, neuropátia, vaszkulopátia)
e. Autoimmun gyulladásos betegségek (például rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegség vagy hasonló), amelyek esetén krónikus betegség-módosító terápiára van szükség (például etanercept, adalimumab, infliximab, rituximab, metotrexát vagy hasonló)
f. > 40 kg/m2 testtömegindexként (BMI) meghatározott III. osztályú elhízás
g. > 1,3 mg/dl (> 115 μmol/l) szérum kreatininként vagy < 70 ml/perc kreatinin clearance-ként meghatározott vesekárosodás
3. ≥ 20% blast a csontvelőben
4. Perifériás fehérvérsejtszám (WBC) < 30 000/μl
A sejtszámcsökkenésre vonatkozóan a hidroxi-karbamid alkalmazása engedélyezett a szűrés során és az 1. ciklus 1–14. napjáig a WBC 1. nap előtti < 30 000 μl értékre történő csökkentéséhez. Az 1. ciklus 14. napja után a hidroxi-karbamid alkalmazása nem megengedett.
5. ECOG teljesítménystátusz ≤ 2
6. Az alábbi laboratóriumi eredményekkel bizonyított megfelelő szervműködés:
a. Összbilirubin ≤ 2 × a normál érték felső határa (ULN) vagy < 3 x ULN Gilbert-Meulengracht-szindrómában szenvedő betegek esetén
b. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN
7. Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN az intézménynél alkalmazott szabványok vagy a ≥ 50 ml/perc kreatinin clearance alapján
8. A szűréskor az elektrokardiogramon (EKG-n) látható, Fridericia-képlet alapján javított ≤ 450 ms-os QT-intervallum (QTcF)
9. Sebészeti úton sterilizált férfi beteg, vagy olyan férfi beteg, aki beleegyezik a valós önmegtartóztatásba (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy aki barrier típusú fogamzásgátló módszereket alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt valamint az utolsó vizsgálati készítmény bevételét követő 3 hónapban, és hajlandó tartózkodni a spermaadástól a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt (Appendix J)
10. Fogamzóképes nőbeteg, aki beleegyezik, hogy a vizsgálatban való részvétele során magas hatékonyságú fogamzásgátló módszereket alkalmaz, VAGY aki a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt valamint az utolsó vizsgálati készítmény bevételét követő 3 hónapban hajlandó valóban teljes mértékben tartózkodni a heteroszexuális érintkezéstől (Appendix J)
11. A fogamzóképes nőbetegek szérumból végzett terhességi tesztjének negatívnak kell lennie a vizsgálati készítmények alkalmazásának elkezdése előtti 1 héten belül.
12. Hajlandó önkéntes írásos tájékoztatás utáni beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálathoz kapcsolódó bármely, a szokásos orvosi ellátás részét nem képező eljárások elvégzése előtt.
13. Hajlandó és képes megérteni ezen vizsgálat természetét, illetve teljesíteni a vizsgálati és az utánkövetési eljárásokat. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Able to receive intensive induction chemotherapy
2. AML-associated inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17) (i.e. promyelocytic leukemia) with/without secondary aberrations; t(8;21) lacking del (9q) or complex karyotypes
3. Presence of an active malignant disease within the last 12 months, with the exception of adequately treated cervical cancer in-situ, non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [tumor invades lamina propria]). Other malignancies may be considered after consultation with the Medical Monitor
4. Life-threatening illnesses other than AML, uncontrolled medical conditions or organ system dysfunction that, in the Investigator’s opinion, could compromise the patient’s safety or put the study outcomes at risk
5. Uncontrolled arrhythmias; any Class 3-4 cardiac diseases as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification
6. Evidence of AML central nervous system (CNS) involvement
7. Previous therapy for AML except for the following, which are allowed:
a. Hydroxyurea for cytoreduction
b. One course of hypomethylating agent therapy (i.e.; up to 7 doses of azacitidine or 3-5 days of decitabine) within 30 days prior to enrollment (Day 1)
8. Use of experimental drugs ≤ 30 days prior to screening
9. Received any prior HDAC inhibitor therapy
10. Received prior treatment with a hypomethylating agent, except as allowed in Exclusion Criterion 7.b
11. Known hypersensitivity to any components of pracinostat, azacitidine, or mannitol
12. Human immunodeficiency virus (HIV) infection or an active and uncontrolled infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV)
13. Gastrointestinal (GI) tract disease that causes an inability to take oral medication, malabsorption syndrome, or a requirement for IV alimentation; prior surgical procedures affecting absorption; or uncontrolled inflammatory GI disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis)
14. Any disease(s), psychiatric condition, metabolic dysfunction, or findings from a physical examination or clinical laboratory test result that would cause reasonable suspicion of a disease or condition, that contraindicates the use of pracinostat and/or AZA, that may increase the risk associated with study participation, that may affect the interpretation of the results, or that would make the patient
inappropriate for this study
15. Breast-feeding woman.
16. Current smokers (Use of patches, chewing gums or vaping nicotine containing fluids is permitted). Patients who stopped smoking at least 8 days prior to first pracinostat dosing can be enrolled, provided they refrain from smoking during the whole study)
17. Prohibited concomitant medications
18. Uncontrolled infections
19. Received more than 1 prior cycle of HMA or bone marrow transplant for any prior hematological disorder antecedent to AML.
|
1. Alkalmasak az intenzív indukciós kemoterápia alkalmazására
2. AML-hez kapcsolódó inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17) (például promielitikus leukémia) másodlagos rendellenességekkel vagy azok nélkül; t(8;21) hiányzó del (9q) vagy komplex kariotípusok
3. Aktív rosszindulatú betegségek fennállása az elmúlt 12 hónapban, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, a nem melanóma típusú bőrrákot és a felszínes húgyhólyagtumorokat (Ta [nem invazív tumor], Tis [in situ karcinóma] és T1 [a lamina propriát megtámadó tumor]). A további malignitásokat az orvosmonitorral történő konzultációt követően kell figyelembe venni
4. Az AML-től eltérő életveszélyes betegségek, kontrollálatlan orvosi állapotok vagy szervműködési zavar, amely – a vizsgáló megítélése szerint – rontaná a beteg biztonságát, vagy veszélyeztetné a vizsgálat kimenetelét
5. Kontrollálatlan aritmia; a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozása által meghatározott 3–4. osztályú szívbetegségek (E függelék)
6. Az AML központi idegrendszerre (CNS) kifejtett hatásának bizonyítéka
7. AML-re alkalmazott korábbi terápia, kivéve a következő engedélyezett kezeléseket:
a. Sejtszámcsökkenésre alkalmazott hidroxi-karbamid
b. Egy kezelési időszakban alkalmazott hipometiláló szerrel végzett kezelés (például legfeljebb 7 adag azacitidin vagy 3–5 napig alkalmazott decitabin) a bevonás (1. nap) előtti 30 napon belül
8. Kísérleti gyógyszerek alkalmazása ≤ 30 nappal a szűrés előtt
9. Korábban alkalmazott HDAC-gátló kezelés
10. Hipometiláló szerrel végzett korábbi kezelés, kivéve a 7.b kizárási kritériumban engedélyezett kezelést
11. Ismert túlérzékenység a pracinostat, azacitidin vagy mannitol bármely összetevőjére
12. Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy hepatitisz C vírussal vagy hepatitisz B vírussal (HBV) való aktív és kontrollálatlan fertőzés (HCV)
13. A gasztrointesztinális (GI) traktus betegsége, amely a beteget képtelenné teszi a szájon át alkalmazott gyógyszerek szedésére; malabszorpciós szindróma vagy IV-táplálás szükségessége; a felszívódást érintő korábbi sebészeti eljárások; vagy kontrollálatlan gyulladásos GI-betegség (például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
14. Bármely olyan betegség, pszichiátriai állapot, anyagcserezavar vagy fizikális vizsgálatból vagy klinikai laboratóriumi vizsgálatokból származó olyan eredmény, amely felvetné egy betegség vagy állapot észszerű gyanúját, ellenjavallná a pracinostat és/vagy AZA alkalmazását, növelné a vizsgálatban való részvétellel járó kockázatokat, hatással lenne az eredmények értelmezésére, vagy alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatban való részvételre
15. Szoptatós nő
16. Jelenlegi dohányzó
17. Tiltott gyógyszerek szedése
18. Ellenőrizetlen fertőzések |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the overall survival measured as the time from randomization until death from any cause. |
| Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS), amelyet a randomizálás időpontjától a bármilyen okból bekövetkezett elhalálozásig számolnak. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study as defined in the protocol |
| End of the study as defined in the protocol |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Morphologic Complete Remission rate
2 - Cytogenetic Complete Remission (CRc) rate
3 - Complete Remission without minimal residual disease (CRmMRD-) rate
4 - Transfusion independence |
1 - Morfológiai teljes remisszió (CR) aránya
2 - Citogenetikai teljes remisszió (CRc) aránya
3 - Teljes remisszió minimal reziduál betegség nélkül (CRMRD)
4 - Transzfúziós függetlenség
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study as defined in the protocol |
| End of the study as defined in the protocol |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined when 390 events (deaths) have occurred and the study is unblinded for final overall survival analysis |
| A vizsgálat a meghatározás szerint akkor fejeződik be, amikor 390 eseményre (elhalálozásra) került sor, és a vizsgálat kódját feltörik a végső teljes túlélés elemzése érdekében |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
