| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukemia of Myeloid type acute |
| Leucemia di tipo mieloide acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To show superiority in terms of overall survival of treatment with
pracinostat versus placebo in patients treated with Azacitidine as background therapy |
Mostrare la superiorità in termini di OS del trattamento con pracinostat
(Gruppo A – gruppo sperimentale) rispetto al placebo (Gruppo B – gruppo di controllo) nei pazienti trattati con azacitidine come terapia di base. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To describe the efficacy of pracinostat evaluating additional efficacy variables
• To assess the safety and tolerability
• To evaluate the pharmacokinetics of pracinostat and its main metabolites
• To assess the possible drug interaction of Pracinostat on the PK of Azacitidine
To perform a health-economic evaluation of treatment and control group |
Obiettivi secondari:
• Descrivere l'efficacia di pracinostat, valutando variabili di efficacia aggiuntive
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità
• Valutare la farmacocinetica (PK) di pracinostat e dei suoi principali metaboliti
• Valutare la possibile interazione farmacologica di pracinostat sulla PK di azacitidina
Effettuare una valutazione economico-sanitaria del gruppo di trattamento e di controllo |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Assessment of the possible drug interaction of pracinostat on the PK of Azacitidine 15th March 2017 V2
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Valutazione della possibile interazione di pracinostat su PK di Azacitidina 15 Marzo 2017 V2
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient = 18 years of age with newly diagnosed, histologically or cytologically confirmed, AML including de novo, secondary to antecedent hematologic disorders, or treatment-related disease with intermediate or unfavorable-risk cytogenetics
2. Unable to receive intensive chemotherapy regimens at enrollment, based on one of the following:
I. Age = 75 years, or
II. Age < 75 years with at least 1 of the following co-morbidities:
a. An ECOG performance status of 2
b. Clinically significant cardiovascular disease defined as:
i. Left ventricular ejection fraction (LVEF) = 50%, measured within 3 months prior to Day 1 confirmed by ECHO/MUGA
ii. Congestive heart failure requiring medical therapy
iii. Chronic stable angina requiring medical therapy
iv. Prior cerebrovascular accident with sequelae
c. Clinically significant pulmonary disease defined as:
i. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) = 65% of expected
ii. Lung diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) = 65% of expected confirmed by pulmonary tests
d. Diabetes mellitus with symptomatic end-organ damage
e. Autoimmune inflammatory conditions requiring chronic disease modifying therapy (e.g., etanercept,
adalimumab, infliximab, rituximab, methotrexate, or similar)
f. Class III obesity defined as a Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2
g. Renal impairment defined as serum creatinine > 1.3 mg/dL (> 115
µmol/L) or creatinine clearance <70 ml/min, but still
fulfilling criterion #7
3. = 20% blasts in bone marrow
4. Peripheral white blood cell (WBC) count 30,000/µL
For cyto-reduction, hydroxyurea is allowed during screening and up to
Cycle 1, Days 1-14, to reduce WBC count to < 30,000 µL prior to Day 1.
After Cycle 1, Day 14, hydroxyurea is prohibited.
5. ECOG performance status = 2
6. Adequate organ function as evidenced by the following laboratory
findings:
a. Total bilirubin = 2 × upper limit of normal (ULN) or < 3 x ULN for
patients with Gilbert-Meulengracht Syndrome
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase
(ALT) = 2.5 × ULN
7. Serum creatinine = 1.5 × ULN according to institutional standards or
creatinine clearance = 50 mL/min
8. QT-interval corrected according to Fridericia's formula (QTcF) = 450
ms on electrocardiogram (ECG) at Screening
9. Male patient who is surgically sterile, or male patient who is willing to
agree to remain completely abstinent (refrain from heterosexual
intercourse) or who use barrier contraceptive measures for 3 months after the last
administration of study drug and agree to
refrain from donating sperm during the entire study treatment period
10. Female patient who is of childbearing potential willing to use
adequate contraceptive measures while participating on study, OR
willing to completely abstain from heterosexual intercourse during the
entire study treatment period and for 3 months after the last
administration of study drug
11. Female patient who is of childbearing potential must have a negative
serum pregnancy test result within 3 weeks prior to starting study
drugs.
12. Willing to provide voluntary written informed consent before
performance of any study related procedure not part of normal medical
care |
1. Pzi di sesso femminile o maschile di età =18 anni affetti da LMA di nuova diagnosi confermata istologicamente o citologicamente. È contemplata la patologia de novo, secondaria a malattie ematologiche precedenti o
correlata al trattamento con rischio citogenetico intermedio o sfavorevole.
2. Inidoneità a ricevere regimi chemioterapici intensivi all'arruolamento, sulla base di uno dei seguenti criteri:
I. Età =75 anni, o II. Età <75 anni con almeno 1 delle seguenti comorbilità:
a. Stato di performance ECOG pari a 2
b. Cardiovasculopatia significativa dal punto di vista clinico, definita secondo uno dei seguenti criteri:
i. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) =50%, misurata entro 3 mesi prima del Giorno 1 con conferma mediante ECHO/MUGA
ii. Insufficienza cardiaca congestizia che rende necessario il ricorso a una terapia medica
iii. Angina stabile cronica che rende necessario il ricorso a una terapia medica
iv. Precedente accidente cerebrovascolare con postumi
c. Pneumopatia significativa dal punto di vista clinico, definita secondo uno dei seguenti criteri:
i. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (Forced Expiratory Volume in 1 Second, FEV1) =65% rispetto al valore previsto
ii. Capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (Lung Diffusing Capacity for Carbon Monoxide, DLCO) =65% rispetto al valore previsto confermata mediante test polmonari.
d. Diabete mellito con danno d'organo terminale sintomatico
e. Condizioni infiammatorie autoimmuni che richiedono il ricorso a una terapia modificante la malattia cronica (ad esempio etanercept, adalimumab,infliximab, rituximab, metotressato o trattamenti analoghi)
f. Obesità di classe III, definita come indice di massa corporea (IMC)>40 kg/m2
g. Insufficienza renale, definita come creatinina sierica >1,3 mg/dl(>115 µmol/l) o clearance della creatinina <70 ml/min, ferma restando la soddisfazione del criterio #7.
3. = 20% di blasti nel midollo osseo
4. Conta dei leucociti periferici (White Blood Cell, WBC) 30.000/µl
In caso di citoriduzione è ammesso il trattamento con idrossiurea durante lo screening e fino ai Giorni 1-14 del Ciclo 1, al fine di ridurre la
conta leucocitaria a <30.000 µl prima del Giorno 1. L'idrossiurea non sarà più ammessa dopo il Giorno 14 del Ciclo 1
5. Stato di performance ECOG =2
6. Funzionalità organica adeguata, come dimostrato dai seguenti
parametri di laboratorio:
a. Bilirubina totale =2 × il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) o <3 x l'ULN per i pazienti affetti da sindrome di Gilbert-Meulengracht
b. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 x ULN
7. Creatinina sierica =1,5 x ULN secondo gli standard dell'istituto o clearance della creatinina =50 ml/min
8. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QT Interval Corrected according to Fridericia's Formula, QTcF) =450 ms all'elettrocardiogramma (ECG) allo screening
9. Pazienti di sesso maschile sterilizzati chirurgicamente o disposti ad accettare di astenersi totalmente da rapporti eterosessuali o che usano metodi anticoncezionali di barriera per 3 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio, nonché che accettino di non donare lo sperma per tutto il periodo di trattamento dello studio
10. Pz di sesso femminile potenzialmente fertili disposte ad usare metodi anticoncezionali adeguati durante la partecipazione allo studio OPPURE ad astenersi totalmente dai rapporti eterosessuali per tutto il periodo di trattamento dello studio e per tre mesi dopo l'ultima somministrazione di farmaco in studio
11. Le pzi di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza sul siero entro 3 settimane prima di iniziare il trattamento con i farmaci sperimentali
12. Disponibilità a fornire volontariamente il consenso informato scritto prima dell'espletazione di qualsiasi procedura correlata allo studio che esuli dalle normali cure mediche |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Able to receive intensive induction chemotherapy
2. AML-associated inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17) (i.e.
promyelocytic leukemia) with/without secondary aberrations; t(8;21)
lacking del (9q) or lacking complex karyotypes
3. Presence of an active malignant disease within the last 12 months,
with the exception of adequately treated cervical cancer in-situ, nonmelanoma
skin cancer and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive
tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [tumor invades lamina propria]).
Other malignancies may be considered after consultation with the
Medical Monitor
4. Life-threatening illnesses other than AML, uncontrolled medical
conditions or organ system dysfunction that, in the Investigator's
opinion, could compromise the patient's safety or put the study
outcomes at risk
5. Uncontrolled arrhythmias; any Class 3-4 cardiac diseases as defined
by the New York Heart Association (NYHA) functional classification
6. Evidence of AML central nervous system (CNS) involvement
7. Previous therapy for AML except for the following, which are
allowed:
a. Hydroxyurea for cytoreduction
b. One course of hypomethylating agent therapy (i.e.; up to 7 doses of
azacitidine or 3-5 days of decitabine) within 30 days prior to enrollment
(Day 1)
8. Use of experimental drugs = 30 days prior to screening
XML File Identifier: LqAD/ho4tTEdZkP4BmPWx8g4gOg=
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9. Received any prior HDAC inhibitor therapy
10. Received prior treatment with a hypomethylating agent, except as
allowed in Exclusion Criterion 7.b
11. Known hypersensitivity to any components of pracinostat,
azacitidine, or mannitol
12. Human immunodeficiency virus (HIV) or an active and
uncontrolled infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus
(HBV)
13. Gastrointestinal (GI) tract disease that causes an inability to take
oral medication, malabsorption syndrome, or a requirement for IV
alimentation; prior surgical procedures affecting absorption; or
uncontrolled inflammatory GI disease (e.g., Crohn's disease, ulcerative
colitis)
14. Any disease(s), psychiatric condition, metabolic dysfunction, or
findings from a physical examination or clinical laboratory test result
that would cause reasonable suspicion of a disease or condition, that
contraindicates the use of pracinostat and/or AZA, that may increase the
risk associated with study participation, that may affect the
interpretation of the results, or that would make the patient
inappropriate for this study
15. Breast-feeding woman
16. Current smokers (use of patches, chewing gums or vaping nicotine
containing fluids is permitted). Patients who stopped smoking at least 8
days prior to first pracinostat dosing can be enrolled, provided they refrain
from smoking during the whole study.
17. Prohibited concomitant medications
18. Uncontrolled infections
19.Received more than 1 prior cycle of HMA or bone marrow transplant for
any prior hematological disorder antecedent to AML. |
Sarà preclusa la partecipazione allo studio ai pazienti che soddisfano uno
qualsiasi dei seguenti criteri:
1. Idoneità a ricevere la chemioterapia di induzione intensiva
2. Presenza di traslocazioni inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17)
associate alla LMA (ovvero leucemia promielocitica) con/senza
aberrazioni secondarie, t(8;21) senza del(9q) o senza cariotipi complessi
3. Presenza di neoplasia maligna attiva negli ultimi 12 mesi, fatta
eccezione per il carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, il
carcinoma cutaneo non melanoma e i tumori superficiali della vescica
(Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che
invade la lamina propria]). Altre neoplasie maligne potranno essere
prese in considerazione previa consultazione con il monitor medico
4. Malattie potenzialmente letali diverse dalla LMA, condizioni mediche
non controllate o disfunzioni di sistemi organici che, secondo il parere
dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del
paziente o mettere a rischio gli esiti dello studio
5. Aritmie non controllate; qualsiasi cardiopatia di classe III-IV come
definita in base alla classificazione funzionale della New York Heart
Association (NYHA) (Appendice E)
6. Evidenza di LMA che interessa il sistema nervoso centrale (SNC)
7. Precedente terapia per la LMA. Sono tuttavia ammessi i
seguenti trattamenti:
a. Idrossiurea per citoriduzione
b. Un ciclo di terapia a base di agenti ipometilanti (ovvero fino a 7 dosi
di azacitidina o 3-5 giorni di trattamento con decitabina) entro 30 giorni
prima dell'arruolamento (Giorno 1)
8. Uso di farmaci sperimentali =30 giorni prima dello screening
9. Qualunque terapia a base di inibitori dell'HDAC
10. Precedente terapia a base di un agente ipometilante, fatta
eccezione per quanto ammesso nel criterio di esclusione 7.b
11. Ipersensibilità nota ad uno qualsiasi dei componenti di pracinostat,
azacitidina o mannitolo
12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana
(Human Immunodeficiency Virus, HIV) o infezione attiva e non
controllata da virus dell'epatite C (Hepatitis C Virus, HCV) o B (Hepatitis
B Virus, HBV)
13. Malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'impossibilità di
assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento o
necessità di ricorrere all'alimentazione per via e.v.; interventi chirurgici
XML File Identifier: LqAD/ho4tTEdZkP4BmPWx8g4gOg=
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precedenti che influiscono sull'assorbimento; o malattia infiammatoria
GI non controllata (ad esempio malattia di Crohn, colite ulcerosa)
14. Qualsiasi malattia, condizione psichiatrica, disfunzione metabolica o
valore riscontrato all'esame obiettivo o ai test clinici di laboratorio che
induce ragionevolmente a sospettare la presenza di una malattia o di
una condizione che rende controindicato l'uso di pracinostat e/o AZA e
che potrebbe aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio,
inficiare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente non idoneo
per lo studio qui descritto
15. Donne che allattano al seno
16. Fumatori (è ammesso l’uso di cerotti, gomme da masticare o sigarette elettroniche
contenenti liquidi). I pazienti che hanno smesso di fumare da almeno 8 giorni prima
della prima somministrazione di pracinostat possono essere arruolati, purchè non
Appendice 5
Modulo da utilizzare per la gestione transitoria a seguito della sospensione dei sistemi
informativi dell’OsSC a partire dal 1.1.2013
Agenzia Italiana del Farmaco - OsSC Pagina 32 di 56
fumino per l’intera durata dello studio
17. Uso dei farmaci concomitanti vietati
18. Infezioni non controllate
19. Trattamento con più di un ciclo precedente di HMA o trapianto di midollo osseo per
eventuali disturbi ematologici precedenti alla LMA |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the overall survival measured as the
time from randomization until death from any cause. |
Endpoint di efficacia:
• Endpoint primario
L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza globale (OS),
misurata dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study as defined in the protocol |
| Fine dello studio come definito dal protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Morphologic Complete Remission rate
Cytogenetic Complete Remission (CRc) rate
Complete Remission without minimal residual disease (CRMRD-) rate
Transfusion independence |
• Endpoint secondari
Tasso di remissione morfologica completa (CR)
Tasso di remissione citogenetica completa (CRs)
Tasso di remissione completa senza malattia minima residua (CRmMRD-)
Indipendenza trasfusionale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study as defined in the protocol |
| Fine dello studio come definito dal protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined when 390 events (deaths) have occurred and the study is unblinded for final overall survival analysis |
| La fine dello studio e' definita quando 390 eventi (morti) saranno avvenute |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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