| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple-negative breast cancer |
| Carcinoma mammario triplo-negativo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer is cancer that develops from breast tissue |
| Il cancro al seno è un tumore che si sviluppa dal tessuto mammario. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039850 |
| E.1.2 | Term | Secondary malignant neoplasm of breast |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the pathologic complete response rates (pCR) with atezolizumab + nab-pac-AC compared with placebo + nab-pac-AC in the neoadjuvant setting |
| Valutare il tasso di pCR di atezolizumab ¿ nab-pac¿AC rispetto a placebo ¿ nab-pac¿AC nel contesto neoadiuvante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate survival rates (EFS, DFS, OS) with atezolizumab+nab-pac-AC compared with placebo + nab-pac-AC in the neoadjuvant setting
•To evaluate PROs of function and HRQoL associated with atezolizumab + nab-pac AC compared with placebo + nab-pac-AC, measured by the functional and HRQoL scales of the EORTC QLQ-C30
•To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab + nab-pac-AC compared with placebo + nab-pac-AC
•To characterize the pharmacokinetics of atezolizumab when administered in combination with nab-pac-AC chemotherapy
•To evaluate the immune response to atezolizumab |
•Valutare i tassi di sopravvivenza (EFS, DFS, OS) di di atezolizumab ¿ nab-pac¿AC rispetto a placebo ¿ nab-pac¿AC nel contesto neoadiuvante
•Valutare i PRO relativi alla funzionalità e alla HRQoL associati ad atezolizumab ¿ nab-pac¿AC rispetto a placebo ¿ nab-pac¿AC secondo le scale funzionali e HRQoL dell’EORTC QLQ-C30
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di atezolizumab ¿ nab-pac¿AC rispetto a placebo ¿ nab-pac¿AC
•Caratterizzare il profilo farmacocinetico di atezolizumab somministrato in associazione con chemioterapia nab-pac¿AC
•Valutare la risposta immunitaria ad atezolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women or men aged >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1
- Histologically documented triple-negative breast cancer (TNBC) (negative human epidermal growth factor receptor 2 [HER2], estrogen receptor [ER], and progesterone receptor [PgR]). HER2 negativity will be defined by central laboratory assessment using in situ hybridization or immunohistochemistry (IHC) assays per American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) criteria and ER/PgR negativity will be defined by central laboratory assessment using IHC per ASCO/CAP criteria. Central laboratory assessment will occur prior to randomization.
- Patients with multifocal tumors (more than one tumor confined to the same quadrant as the primary tumor) are eligible provided all discrete lesions are sampled and centrally confirmed as TNBC.
- Confirmed tumor programmed death-ligand 1 (PD-L1) evaluation as documented through central testing of a representative tumor tissue specimen
- Primary breast tumor size of > 2 cm by at least one radiographic or clinical measurement
- Stage at presentation: cT2 cT4, cN0 cN3, cM0
- Patient agreement to undergo appropriate surgical management including axillary lymph node surgery and partial or total mastectomy after completion of neoadjuvant treatment
- Baseline left ventricular ejection fraction >= 53% measured by echocardiogram or multiple-gated acquisition scans
- Adequate hematologic and end-organ function
- Representative formalin-fixed, paraffin-embedded tumor specimen in paraffin blocks (preferred) or at least 20 unstained slides, with an associated pathology report documenting ER, PgR, and HER2 negativity
- Women who are not postmenopausal (>=12 months of non-therapyinduced amenorrhea) or have undergone a sterilization procedure must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods, and agreement to refrain from donating eggs.
-For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm |
- Uomini o donne di età >= 18 anni
- Performance status secondo ECOG pari a 0 o 1
- TNBC (stato negativo per HER2, ER e PgR) documentato mediante esame istologico; la negatività per HER2 sarà determinata da un laboratorio centrale mediante saggio ISH o IHC in base ai criteri ASCO/CAP, mentre la negatività per ER/PgR sarà determinata mediante saggio IHC in base ai criteri ASCO/CAP. La valutazione da parte del laboratorio centrale sarà effettuata prima della randomizzazione.
- I pazienti con tumori multifocali (presenza di più focolai tumorali nello stesso quadrante del tumore primitivo) saranno ritenuti idonei a condizione che tutte le lesioni distinte vengano campionate e confermate come TNBC da un laboratorio centrale.
- Valutazione dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata secondo quanto documentato mediante analisi centrale di un campione di tessuto tumorale rappresentativo
- Dimensioni del tumore mammario primitivo ¿ 2 cm ad almeno una misurazione radiografica o clinica
- Stadio alla presentazione: cT2¿cT4, cN0¿cN3, cM0
- Consenso del paziente a sottoporsi ad adeguate procedure chirurgiche, compresa l’asportazione dei linfonodi ascellari e la mastectomia parziale o totale, dopo aver completato il trattamento neoadiuvante
- Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) al basale >= 53% misurata mediante ecocardiogramma (ECO) o angiocardioscintigrafia (MUGA)
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale
- Campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in blocchetti di paraffina (preferibilmente) o almeno 20 vetrini contenenti sezioni non colorate, corredato del relativo referto patologico attestante la negatività per ER, PgR e HER2
- Le donne che non sono ancora in stato postmenopausale (>= 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) o che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero effettuato nei 14 giorni precedenti l’inizio dell’assunzione del farmaco in studio
- Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a fare uso di metodi contraccettivi, nonché consenso ad astenersi dalla donazione degli ovuli
- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a far uso di metodi contraccettivi, nonché consenso ad astenersi dalla donazione del seme |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior history of invasive breast cancer
- Stage IV (metastatic) breast cancer
- Prior systemic therapy for treatment and prevention of breast cancer
- Previous therapy with anthracyclines or taxanes for any malignancy
- History of ductal carcinoma in situ (DCIS), except for patients treated exclusively with mastectomy >5 years prior to diagnosis of current breast cancer
- History of pleomorphic lobular carcinoma in situ (LCIS), except for patients surgically managed >5 years prior to diagnosis of current breast cancer (note that patients with nonpleomorphic LCIS [either untreated or treated with surgery] are allowed)
- Bilateral breast cancer
- Undergone incisional and/or excisional biopsy of primary tumor and/or axillary lymph nodes
- Axillary lymph node dissection prior to initiation of neoadjuvant therapy
- History of other malignancy within 5 years prior to screening, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., 5-year OS of >90%), such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, non melanoma skin carcinoma, localized prostate cancer, DCIS, or Stage I uterine cancer
- Cardiopulmonary dysfunction
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells
- Known allergy or hypersensitivity to the components of the formulations of atezolizumab, nab-paclitaxel, cyclophosphamide, or doxorubicin, filgrastim or pegfilgrastim
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency diseases except history of autoimmune-related hypothyroidism, controlled Type I diabetes mellitus, and only dermatologic manifestations of eczema, psoriasis, lichen simplex chronicus, or vitiligo (e.g., patients with psoriatic arthritis are excluded)
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, druginduced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
- Positive HIV test at screening
- Active hepatitis B and hepatitis C virus infection
- Active tuberculosis
- Severe infections within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment, except prophylactic antibiotics
- Major surgical procedure within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Administration of a live attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for such a vaccine during the study
- Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complications
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint-blockade therapies, including anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is longer, prior to initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for systemic immunosuppressive medications during the study
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study
- History of cerebrovascular accident within 12 months prior to randomization |
- Anamn. pregr. pos. per carcinoma mamm. invasivo
- Carcinoma mamm. in stadio IV (metast.)
- Preced. terapia sistem. per il tratt. e la prevenz. del carcinoma mamm.
- Preced. terapia con antracicline o taxani per qualsiasi neoplasia maligna
- Anamn. pos. per carcinoma duttale in situ (DCIS), ad eccez. dei paz. tratt. con la sola mastectomia ¿5 anni prima della diagnosi dell’attuale carcinoma mamm.
- Anamn. pos. per carcinoma lobulare in situ (LCIS) pleomorfo, ad eccez. dei paz. tratt. con interv. chir. ¿5 anni prima della diagnosi dell’attuale carcinoma mamm. (i paz. con LCIS non pleomorfo [non tratt. o tratt. con interv. chir.] saranno ammessi.)
- Carcinoma mamm. bilaterale
- Biopsia incisionale e/o escissionale del tum. primitivo e/o dei linfonodi ascellari
- Dissezione dei linfonodi ascellari prima dell’inizio della terapia neoadiuvante
- Anamn. pos. per altra neoplasia maligna nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccez. di quelle in cui i paz. sono esposti a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (es. OS a 5 anni ¿90%), quali forme adeguat. trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, tum. localizz. della prostata o tum. uterino in stadio I
- Disfunzione cardiopolmonare
- Anamn. pos. per reaz. allergiche o anafilattiche severe o altre reaz. di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione
- Ipersensibilità nota ai biofarmaceutici prodotti a partire da cellule ovariche di criceto cinese
- Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulaz. di atezolizumab, nab-paclitaxel, ciclofosfamide o doxorubicina, filgrastim o pegfilgrastim
- Pres. attiva di o anamnesi pos. per malattia autoimmune o immunodeficienza ad eccez. di anamnesi pos. per ipotiroidismo autoimmune, diabete mellito di tipo I controllato ed eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine che presentano soltanto manifestazioni dermatologiche (es. i sogg. affetti da artrite psoriasica saranno esclusi)
- Anamn. pos. per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening. È ammessa un’anamnesi pos. per polmonite da raggi nel campo di irradiazione
- Test di screening pos. per l’HIV
- Infezione da HBV e HCV attiva
- Tubercolosi attiva
- Infez. severa nelle 4 sett. precedenti l’inizio del tratt. in studio, ivi inclusi, a mero titolo es., ricoveri ospedalieri per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa
- Tratt. con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa nelle 2 sett. precedenti l’inizio del tratt. in studio
- Proc. chir. magg. nelle 4 sett. precedenti l’inizio del tratt. in studio o necessità prevista di una procedura chir. magg. durante lo studio
- Prec. trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi
- Tratt. con un vaccino vivo attenuato nelle 4 sett. precedenti l’inizio del tratt. in studio o necessità prevista di somm. un tale vaccino durante lo studio
- Quals. altra malattia, disfunz. metabolica, obiettività o referto di lab. che ponga il rag. sospetto di una malattia, che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperim., che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che esponga il paz. ad alto rischio di complicanze correlate al tratt.
- Prec. tratt. con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i checkpoint immunitari, tra cui anticorpi terapeutici anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD L1
- Tratt. con immunostimolanti sistemici nelle 4 sett. o nelle 5 emivite del farmaco (quello che ha durata superiore) prec. l’inizio del tratt. in studio
- Tratt. con immunosoppressori sistemici nelle 2 sett. precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prev. di immunosoppressori sistemici durante lo studio
- Gravidanza o allattamento o intenzione di iniz. una gravidanza durante lo studio
- Anamn.pos. accidenti cerebrovasc. nei 12 mesi prec. la randomizz. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Pathologic complete response (pCR) (eradication of invasive cancer from both breast and lymph nodes [ypT0/is; ypN0]) in all patients and subpopulation with PD-L1–selected tumor status (IC1/2/3) |
| 1) pCR, intesa come l’eradicazione del tumore da mammella e linfonodi (ypT0/is ypN0) in tutti i pazienti (popolazione ITT) e nella sottopopolazione di pazienti con stato tumorale positivo per PD-L1 (IC1/2/3) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Approximately 44 months |
| 1. Circa 44 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1)Event-free survival
2) Disease-free survival
3)Overall survival
4)Mean and mean changes from baseline score in functional and healthrelated
quality of life scales of the European Organisation or Research
and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30
5)Incidence of adverse events
6)Serum concentration of atezolizumab
7)Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study and the
prevalence of ADAs at baseline |
1) EFS, intesa come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima recidiva documentata della malattia, alla progressione o al decesso per qualsiasi causa in tutti i pazienti (popolazione ITT) e nella sottopopolazione con stato tumorale positivo per PD-L1
2) DFS, intesa come il tempo intercorso dall’intervento chirurgico alla prima recidiva documentata della malattia o al decesso per qualsiasi causa in tutti i pazienti (popolazione ITT) che si sottopongono all’operazione e nella sottopopolazione di pazienti con stato tumorale positivo per PD-L1 che si sottopongono all’operazione
3) OS, intesa come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa in tutti i pazienti (popolazione ITT) e nella sottopopolazione con stato tumorale positivo per PD-L1
4) Media e variazioni medie rispetto al punteggio basale della funzionalità (ruolo, fisica) e della GHS/HRQoL in funzione del ciclo e tra i bracci di trattamento secondo le scale funzionali e HRQoL del questionario EORTC QLQ C30
5) Incidenza e severità degli eventi avversi, con severità stabilita in base ai criteri NCI CTCAE v4.0
6) Concentrazione sierica di atezolizumab a specifici timepoint
7) Incidenza di ADA emersi durante lo studio e prevalenza di ADA al basale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-7. Approximately 74 months |
| 1-7. Circa 74 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) occurs for evaluation of secondary endpoints. Thirty-six months after randomization of the last patient, all patients will be contacted for final evaluation of the secondary endpoints of EFS, DFS, OS, and PROs. LPLV for Stage 1 is expected to occur approx. 51 months after the first patient is randomized. If the study expands to Stage 2, LPLV may occur at approx. 74 months after the first patient is randomized. |
| La fine dello studio coinciderà con la data in cui si terrà l’ultima visita dell’ultimo paziente(LPLV) per la valutazione degli endpoint secondari. Trentasei mesi dopo la randomizzione dell’ultimo paziente, tutti i paz. saranno contattati per valutaz. fin. degli endpoint second. di EFS, DFS, OS, a PROs. LPLV per st. 1 è attesa circa 51 mesi dopo la randomizz. del primo paz.. Se lo studio si espande allo st. 2, LPLV potrebbe verificarsi circa 74 mesi dopo che il primo paz. è stato randomizzato. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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