| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neoadjuvant and adjuvant treatment for locally-advanced TNBC |
| Tratamiento neoadyuvante y adyuvante para el CMTN localmente avanzado. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Triple Negative Breast Cancer |
| cáncer de mama triple negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the rate of pCR using the definition of ypT0/Tis ypN0 (i.e.,
no invasive residual in breast or nodes; noninvasive breast residuals allowed) as assessed by the local pathologist at the time of definitive surgery in subjects with locally advanced TNBC
2.To evaluate the event-free survival (EFS) as assessed by Investigator in subjects with locally advanced TNBC during the Neoadjuvant and Adjuvant Treatment Phases. |
1. Evaluar la tasa de RCap aplicando la definición de ypT0/Tis ypN0 (es decir, ausencia de tumor residual invasivo en la mama y en los ganglios; se permite la presencia de tumor residual no invasivo en la mama) conforme a lo evaluado por el anatomopatólogo local en el momento de la cirugía definitiva en los sujetos con CMTN localmente avanzado.
2. Evaluar la supervivencia sin episodios (SSE), determinada por el investigador, en sujetos con CMTN localmente avanzado durante las fases de tratamiento neoadyuvante y adyuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the rate of pCR using an alternative definition, ypT0 ypN0 as assessed by the local pathologist at the time of definitive surgery in subjects with locally advanced TNBC.
2.To evaluate the rate of pCR using the definition of (ypT0/Tis ypN0) as assessed by the local pathologist at the time of definitive surgery in individuals with programmed death - ligand 1 (PD-L1) (+) tumors.
3.To evaluate the EFS as assessed by Investigator in individuals with
PD-L1 (+) tumors during the Neoadjuvant and Adjuvant Treatment Phases.
4.To evaluate the rate of pCR using an alternative definition, ypT0 ypN0 as assessed by the local pathologist at the time of definitive surgery in individuals with PD-L1 (+) tumors.
5.To evaluate the rate of pCR using an alternative definition, ypT0/Tis as assessed by the local pathologist at the time of definitive surgery in subjects with locally advanced TNBC and in individuals with PD-L1 (+) tumors.
Refer to protocol for objectives 6 and 7 |
1.Evaluar la tasa de RCap aplicando la definición alternativa de ypT0 ypN0 conforme a lo evaluado por el anatomopatólogo local en el momento de la cirugía definitiva en sujetos con CMTN localmente avanzado.
2.Evaluar la tasa de RCap aplicando la definición de ypT0/Tis ypN0 conforme a lo evaluado por el anatomopatólogo local en el momento de la cirugía definitiva en los sujetos con tumores positivos para el ligando de tipo 1 de la proteína de muerte celular programada (PD-L1).
3.Evaluar la SSE, determinada por el investigador, en sujetos con tumores PD L1 (+) durante las fases de tratamiento neoadyuvante y adyuvante.
4.Evaluar la tasa de RCap aplicando una definición alternativa, ypT0 ypN0 conforme a lo evaluado por el anatomopatólogo local en el momento de la cirugía definitiva en sujetos con tumores con positividad para PD-L1.
Consulte el protocolo para los objetivos 5, 6 y 7 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sub-study FBR
Title : Future Biomedical Research
Date and version : 16 dec 16
Objectives : The specimens consented and/or collected in this trial as outlined in Section 7.1.3.8 – Future Biomedical Research Samples will be used in various experiments to understand:
-The biology of how drugs/vaccines work
- Biomarkers responsible for how a drug/vaccine enters and is removed by the body
- Other pathways drugs/vaccines may interact with
- The biology of disease
The specimen(s) may be used for future assay development and/or drug/vaccine development.
Sub-study PK
Title : Pharmacokinetic
Date and version : 16 dec 16
Objectives : Sample collection, storage and shipment instructions for serum PK and anti -pembrolizumab antibody samples will be provided in the Procedures Manual. These studies will only be performed for the required minimum number of subjects in Japan and non-Japanese subjects who choose to participate. If ongoing anti-drug antibodies (ADAs) and/or PK results continue to be consistent with existing ADA and/or PK data from other pembrolizumab clinical studies, it may be decided to discontinue or reduce further sample collection in this study.
Sub-study MRI
Title : Breast Magnetic Resonance Imaging
Date and version : 16 dec 16
Objectives : Breast MRIs will be performed in a subset of subjects with locally advanced TNBC who choose to participate. If a subject has consented to participating in the Breast MRI, breast MRIs are performed at screening, after the Neoadjuvant Treatment Phase, Treatment 1 Cycle 4, and after the Neoadjuvant Treatment Phase, Treatment 2 Cycle 4 before definitive surgery (See Protocol Section 7.1.2.9.1 – Breast MRI for more details). Changes from the baseline will be assessed by the investigator per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Breast MRI images will be sent to a designated central vendor for collection, quality review, and independent imaging review. |
Subestudio FIB
Título: Futuras investigaciones biomédicas.
Fecha y versión: 15 diciembre 2016
Objetivos: Las muestras que se consienten en ser recogidas y/o se recogen en este estudio tal descritas en la sección 7.1.3.8 “Future Biomedical Research Samples” se utilizarán en varias investigaciones para entender:
-La biología de cómo los fármacos o vacunas funcionan
-Los biomarcadores responsables de cómo un fármaco o vacuna entra y se elimina por el cuerpo.
-Otras vías con las que los medicamentos/vacunas interactúan
-La biología de la enfermedad
La/las muestra/s que pueden ser utilizadas para el desarrollo de futuros análisis y/o para el desarrollo de fármacos o vacunas.
Subestudio FC
Título: Farmacocinético
Fecha y versión: 16 de diciembre de 2016
Objetivos: En el manual de procedimientos se describirán cómo la recogida de muestras, el almacenamiento e instrucciones de las muestras de suero para el estudio farmacocinético y de anticuerpos contra pembrolizumab. Estos estudios se desarrollarán para un número mínimo de sujetos en Japón y no japoneses que decidan participar. Si los resultados de los estudios en desarrollo de anticuerpos contra el fármaco (ACF) y/o farmacocinéticos continúan siendo congruentes con los datos ya existentes de otros estudio de pembrolizumab, puede decidirse interrumpir o reducir otras recogidas de muestras en este estudio.
Subestudio RM
Título: Resonancia magnética de mamas
Fecha y versión: 16 de diciembre de 2016.
Objetivos: se obtendrá una RM de mamas en un subgrupo de sujetos con CMTP localmente avanzado que accedan a participar. En el caso de que el sujeto otorgue su consentimiento para participar en la RM de mama, ésta se obtendrá durante la selección, después del ciclo 4 del tratamiento 1 de la fase de tratamiento neoadyuvante y después del ciclo 4 del tratamiento 2 de la fase de tratamiento neoadyuvante, antes de la cirugía definitiva (véase más información en la sección 7.1.2.9.1, RM de mamas). Las variaciones con respecto al momento basal serán evaluadas por el investigador conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1. Las RM de mama se enviarán a un laboratorio central para recopilarlas, comprobar su calidad y evaluar las imágenes. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
2.Be a male or female subject ≥ 18 years of age on day of signing informed consent.
3.Have centrally confirmed TNBC, as defined by the most recent ASCO/CAP guidelines.
4.Have previously untreated locally advanced non-metastatic (M0) TNBC defined as the following combined primary tumor (T) and regional lymph node (N) staging per AJCC for breast cancer staging criteria version 7 as assessed by the investigator based on radiological and/or clinical assessment: T1c, N1-N2, T2, N0-N2, T3, N0-N2,T4a-d, N0-N2
5.Provide a core needle biopsy consisting of at least 2 separate tumor cores from the primary tumor at screening to the central laboratory.
6.Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 performed within 10 days of treatment initiation.
7.Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol. All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
8.Have left ventricular ejection fraction (LVEF) of ≥50% or ≥ institution lower limit of normal (LLN) as assessed by echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan performed at screening.
9.Males and female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception. Contraception, for the course of the study through 12 months after the last dose of study medication for subjects who have received cyclophosphamide, and 6 months after the last dose of study medication for subjects who did not.
10.(Female subject of childbearing potential) Have a negative urine or serum p regnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or borderline a serum pregnancy test will be required. |
1.Estar dispuestos a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2.Ser varones o mujeres con edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3.Tener un CMTN confirmado de forma centralizada conforme a lo definido en las últimas directrices de la ASCO/CAP.
4.Presentar un CMTN no metastásico (M0) localmente avanzado, no tratado previamente, que se encuentre en uno de los siguientes estadios combinados de tumor primario (T) y ganglios linfáticos regionales (N) conforme a los criterios de estadificación del cáncer de mama del AJCC, versión 7, según el criterio del investigador basándose en la evaluación radiológica o clínica:
T1c, N1-N2, T2, N0-N2, T3, N0-N2, T4a-d, N0-N2
5.Proporcionar al laboratorio central una biopsia con aguja gruesa con al menos dos muestras independientes del tumor primario durante la selección.
6.Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 obtenido en los 10 días previos al inicio del tratamiento.
7.Presentar una función orgánica adecuada, como se define en la Tabla 1. Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
8.Tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % o ≥ límite inferior de la normalidad (LIN) del centro, evaluada mediante un ecocardiograma o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) realizado en la selección.
9.Los varones y las mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica. Anticoncepción, durante el estudio y hasta 12 meses después de la última dosis de medicación del estudio en el caso de los sujetos que reciba ciclofosfamida o hasta 6 meses después de la última dosis de medicación del estudio en los sujetos que no la hayan recibido.
10.(Mujeres con capacidad de procrear) Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando la prueba en orina sea positiva o dudosa, tendrá que hacerse una prueba de embarazo en suero. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has a history of invasive malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer.
2. Has received prior chemotherapy, targeted therapy, and radiation therapy within the past 12 months.
3. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in MK-3475 clinical trials.
4. Is currently participating in or has participated in an interventional clinical trial with an investigational compound or device within 4 weeks of the first dose of treatment in this current trial.
5.Has received a live vaccine within 30 days of the first dose of study treatment.
6.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment.
7. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
8. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV
1/2 antibodies).
9. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
10. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
11. Has an active infection requiring systemic therapy.
12.Has significant cardiovascular disease, such as:
a) History of myocardial infarction, acute coronary syndrome or coronary
angioplasty/stenting/bypass grafting within the last 6 months
b) Congestive heart failure (CHF) New York Heart Association (NYHA) Class II-IV or history of CHF NYHA class III or IV
13. Has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality or other circumstance that might expose the subject to risk by participating in the trial, confound the results of the trial, or interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial.
14. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
15. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 12 months after the last dose of trial treatment for subjects who have received cyclophosphamide, and for 6 months after the last dose of study medication for subjects who have not.
16. Has a known hypersensitivity to the components of the study therapy or its analogs.
17. Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis) |
1.Tener antecedentes de una neoplasia maligna invasiva en los 5 años previos a la firma del consentimiento informado, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel debidamente tratado o cáncer de cuello uterino in situ.
2.Haber recibido con anterioridad quimioterapia, tratamiento dirigido y radioterapia en los últimos 12 meses.
3.Haber recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40 o CD137) o ha participado previamente en ensayos de Merck con MK-3475.
4.Estar participando actualmente o haber participado en un ensayo clínico intervencionista con un fármaco o dispositivo experimental en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento del presente ensayo.
5.Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
6.Tener una enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de sustitución (p ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
7.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo corticoterapia sistémica o algún otro tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
8.Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
9.Presentar hepatitis B activa demostrada (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o hepatitis C demostrada (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
10.Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
11.Tener una infección activa que necesita tratamiento sistémico.
12.Tener una enfermedad cardiovascular importante, como:
a)Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o angioplastia, colocación de endoprótesis o injerto de derivación coronaria en los 6 últimos meses.
b)Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en clase II-IV según la New York Heart Association (NYHA) o antecedentes de ICC en clase III o IV según la NYHA.
13.Tener antecedentes o signos actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que pueda exponer al sujeto a un riesgo elevado por participar en el ensayo, confundir los resultados del ensayo o interferir en su participación durante todo el ensayo.
14.Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
15.Estar embarazada o en período de lactancia o tener intención de concebir un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio en el caso de los sujetos que hayan recibido ciclofosfamida, y hasta 6 meses después de la última dosis de la medicación del estudio en los sujetos que no la hayan recibido.
16.Tener hipersensibilidad a los componentes del tratamiento del estudio o a sus análogos.
17.Tener antecedentes tuberculosis (TB) activa (Bacillus tuberculosis). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1- Pathological complete response rate (ypT0/Tis ypN0) in subjects with locally advanced TNBC.
2- Event-free survival (EFS) in subjects with locally advanced TNBC. |
1-Tasa de respuesta patológica completa (ypT0/Tis ypN0) en pacientes con CMTN localmente avanzado.
2-Supervivencia libre de eventos (SLE) en pacientes con CMTN localmente avanzado. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After Definitive Surgery and at any point PD/Recurrance occurs |
| Después de la cirugía definitiva y en cualquier momento que la recurrencia del receptor PD ocurra. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Pathological complete response rate (ypT0 ypN0) in subjects with locally advanced TNBC. |
| Tasa de respuesta patológica completa (ypT0/Tis ypN0) en pacientes con CMTN localmente avanzado. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After Definitive Surgery, any point PD/Recurrance occurs, overall survival (time of death) |
| Después de la cirugía definitiva y en cualquier momento que la recurrencia del receptor PD ocurra, supervivencia global (momento del fallecimiento) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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