| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Hypertension |
| Hipertensión Pulmonar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High blood pressure in the lungs. |
| Elevada tensión arterial en los pulmones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037401 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary hypertensions |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the recommended dose range for further study of bardoxolone methyl. |
| Determinar el intervalo de dosis recomendado para el estudio posterior de bardoxolona metilo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the change from baseline in 6-minute walk distance (6MWD) in those patients
treated with bardoxolone methyl versus patients given placebo for 16 weeks.
To assess the safety and tolerability of 16 weeks of treatment with bardoxolone methyl
versus 16 weeks of administration of placebo.
Exploratory:
To determine the effect of bardoxolone methyl in pulmonary hypertension (PH) associated
with connective tissue disease, interstitial lung disease, and idiopathic etiologies, including
subsets of patients with World Health Organization (WHO) Group III or WHO Group V PH. |
Evaluar la variación respecto al momento basal de la prueba de deambulación de 6 minutos (PD6M) de los pacientes tratados con bardoxolona metilo, en comparación con los que reciban placebo, durante 16 semanas.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con bardoxolona metilo de 16 semanas de duración, en comparación con la administración de placebo durante 16 semanas.
Exploratorios:
Determinar el efecto de la bardoxolona metilo en la hipertensión pulmonar (HP) asociada a una conjuntivopatía, una neumopatía intersticial y a causas idiopáticas, que incluyen subgrupos de pacientes con una HP de Grupo III o V según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Adult male and female patients ≥ 18 to ≤ 75 years of age upon study consent;
2. MI > 18.5 kg/m2;
3.Symptomatic pulmonary hypertension WHO Functional Class II and III;
4.WHO Group I, III, or V PH according to the following criteria:
a.If diagnosed with WHO Group I PAH, then one of the following subtypes:
i.Idiopathic or heritable PAH;
ii.PAH associated with connective tissue disease;
iii.PAH associated with simple, congenital systemic-to-pulmonary shunts at
least 1 year following shunt repair;
iv.PAH associated with anorexigen or drug-induced toxicity;
v.PAH associated with human immunodeficiency virus (HIV); or
b.If WHO Group III PH, then primary diagnosis must be one of the following subtypes:
i.Connective tissue disease associated ILD (CTD-ILD);
ii.Idiopathic pulmonary fibrosis according to the American Thoracic Society and European Respiratory Society (ATS/ERS) guidelines (Raghu 2011);
iii.Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) or the following idiopathic interstitial pneumonia subtypes, according to the American Thoracic Society and European Respiratory Society (ATS/ERS) guidelines (Travis 2013):
1.Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease;
2.Desquamative interstitial pneumonia;
3.Cryptogenic organizing pneumonia;
4.Acute interstitial pneumonitis;
5.Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia;
6.Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis;
7.Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia, including patients who have not had a lung biopsy; or
c.If WHO Group V PH, then patient must be diagnosed with sarcoidosis;
5.Had a diagnostic right heart catheterization performed and documented prior to Day 1 that confirmed a diagnosis of PH according to all the following criteria:
a.If diagnosed with WHO Group I PAH, then:
i.Mean pulmonary artery pressure ≥ 25 mm Hg (at rest);
ii.Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) ≤ 15 mm Hg;
iii.Pulmonary vascular resistance > 240 dyn.sec/cm5 or > 3 mm Hg/Liter (L)/minute;
b.If not diagnosed with WHO Group I PAH, then:
i.Mean pulmonary artery pressure ≥ 21 mm Hg (at rest);
ii.Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) ≤ 15 mm Hg;
iii.Pulmonary vascular resistance > 160 dyn.sec/cm5
6.Has BNP level ≤ 400 pg/mL;
7.Has an average 6-minute walk distance ≥ 150 meters on two consecutive tests
performed on different days prior to randomization, with both tests measuring within 15% of one another;
8.Has been receiving no more than two (2) approved disease-specific PAH therapies. Cohort
3b WHO Group I PAH patients enrolled outside the United States must be receiving zero (0)or one (1) PAH therapies. PAH therapy must be at a stable dose for at least 90 days prior to Day 1;
9.If WHO Group III or WHO Group V, disease-specific therapy must be at a stable dose for 30 days;
10.Has maintained a stable dose for 30 days prior to Day 1 if receiving any of the following
therapies that may affect PH: vasodilators (including calcium channel blockers), digoxin,
L-arginine supplementation, or oxygen supplementation;
11.If receiving prednisone, has maintained a stable dose of ≤ 20 mg/day (or equivalent dose if other corticosteroid) for at least 30 days prior to Day 1. If receiving treatment for
CTD with any other drugs, doses should remain stable for the duration of the study;
12.Had PFTs within 90 days prior to Day 1 that meet the following criteria:
a.For WHO GroupI PAH patients with connective tissue disease, total lung capacity (TLC) ≥ 65% (predicted);
b.For all other WHO Group I PAH patients,
i.Forced expiratory volume in 1 second (FEV1 ) ≥ 65% (predicted); or
ii.FEV1/forced vital capacity ratio (FEV1/FVC) ≥ 65%;
c.For WHO GroupIII or V PH patients, total lung capacity (TLC) between 50-90% (predicted);
13.or WHO Group I patients, had a ventilation-perfusion (V/Q) lung scan, spiral/helical/electron beam CT or pulmonary angiogram prior to
Screening that shows no evidence of thromboembolic disease (i.e., should note normal or
low probability for pulmonary embolism). If V/Q scan was abnormal (i.e., results other than normal or low probability), then a confirmatory CT or selective pulmonary angiography
must exclude chronic thromboembolic disease;
14.Has adequate kidney function defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 45 mL/min/1.73 m2 using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 4-variable
formula;
15.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures;
16.Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study prior to initiation of any patient-mandated procedures;
17.For WHO GroupIII or V PH patients, the presence of ILD must be confirmed by a diagnostic high resolution computed tomography scan or biopsy performed and documented prior to Day1. |
1.Pacientes adultos de ambos sexos, entre 18 y 75 años (ambas inclusive) que otorguen su consentimiento para participar en el estudio.
2.IMC>18,5 kg/m2.
3.Hipertensión pulmonar sintomática de Clase funcional II y III (OMS).
4.HP de los Grupos I, III o V (OMS), de acuerdo con los criterios siguientes:
a.paciente diagnosticado de una HAP del Grupo I (OMS), uno de los subtipos siguientes:
i.HAP idiopática o hereditaria.
ii.HAP asociada a una conjuntivopatía.
iii.HAP asociada a derivaciones sistémico-pulmonares, al menos 1 año después de la reparación quirúrgica de la derivación.
iv.HAP asociada a una toxicidad anorexígena o farmacógena.
v.HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
b.En el caso de una HP del Grupo III (OMS), el diagnóstico primario debe ser uno de los subtipos siguientes:
i.Conjuntivopatía asociada a NI (C-NI).
ii.Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), según las directrices de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS) (Raghu, 2011).
iii.Neumonía intersticial no específica (NINE) o los siguientes subtipos de neumonía intersticial idiopática, de acuerdo con las directrices de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS) (Travis, 2013):
1.Neumopatía intersticial asociada a bronquiolitis respiratoria.
2.Neumonía intersticial descamativa.
3.Neumonía organizada idiopática.
4.Neumonitis intersticial aguda.
5.Neumonía intersticial linfoide idiopática.
6.Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática.
7.Neumonía intersticial idiopática, sin especificar, incluidos pacientes a los que no se les ha realizado una biopsia pulmonar; o
c.en el caso de la HP del Grupo V (OMS), se debe haber diagnosticado sarcoidosis al paciente.
5.El paciente fue sometido a un cateterismo cardíaco derecho diagnóstico y fue documentado antes del Día 1, confirmando el diagnóstico de HP, de acuerdo con los criterios siguientes:
a.Si le diagnosticaron una HAP del Grupo I (OMS), entonces:
i.Presión arterial pulmonar media≥25 mm Hg (en reposo).
ii.Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP)≤15 mm Hg.
iii.Resistencia vascular pulmonar>240 dina.seg/cm5p>3 mm Hg/litro (l)/minuto.
b.Si no se ha diagnosticado una HAP del Grupo I (OMS), entonces:
i.Presión arterial pulmonar media≥21 mm Hg (en reposo).
ii.Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP)≤15 mm Hg.
iii.Resistencia vascular pulmonar >160 dina.seg/cm5.
6.Presenta una concentración de BNP≤400 pg/ml.
7.Presenta una distancia recorrida en 6 minutos (DR6M)≥150 metros en dos pruebas consecutivas, realizadas en días distintos antes de la randomización, donde las medidas de las dos pruebas se encontraban dentro del 15% respecto una de la otra.
8.No ha recibido más de dos (2) tratamientos específicos para la HAP. Pacientes con HAP del Grupo I (OMS) de la Cohorte 3b incluidos en el estudio fuera de Estados Unidos deben no estar recibiendo (0) o estar recibiendo un (1) tratamiento para la HAP. El tratamiento de la HAP debe ser con una dosis estable durante un mínimo de 90 días antes del Día 1.
9.Para los Grupos III o V (OMS), el tratamiento específico de la enfermedad debe llevarse con una dosis estable durante 30 días.
10.Ha llevado una dosis estable durante los 30 días previos al Día 1, si está recibiendo alguno de los siguientes tratamientos que podrían afectar a la HAP: vasodilatadores (lo que incluye antagonistas del calcio), digoxina, complementos de L-arginina u oxígeno suplementario.
11.Si está recibiendo prednisona, ha llevado una dosis estable de ≤20 mg/día (o una dosis equivalente si se trata de otro corticoesteroide) durante un período mínimo de 30 días antes del Día 1. Si está recibiendo tratamiento para la conjuntivopatía con otros fármacos, las dosis deben permanecer estables durante todo el estudio.
12.Presenta pruebas funcionales pulmonares (PFP) en los 90 días previos al Día 1 que reúnen los criterios siguientes:
a.Para los pacientes que padezcan una HAP del Grupo I (OMS) y una conjuntivopatía, una capacidad pulmonar total (CPT)≥65% (predicha).
b.Para todos los demás pacientes con una HAP del Grupo I (OMS):
i.Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)≥65% (predicho).
ii.O un cociente FEV1/Capacidad vital forzada (FEV1/FVC)≥65%.
c.En el caso de los pacientes con HP del Grupo III o V (OMS), capacidad pulmonar total (CPT) comprendida entre el 50 y el 90% (predicha)
13.Para los pacientes del Grupo I (OMS), que contaran con una gammagrafía pulmonar de ventilación y perfusión (V/P), un TAC helicoidal o una neumoangiografía previas al screening que no muestren indicios de una enfermedad tromboembólica (es decir, debe indicar una probabilidad normal o baja de embolia pulmonar). Si la gammagrafía V/P muestra resultados anómalos (p. ej., resultados anómalos o baja probabilidad), se debe excluir una enfermedad tromboembólica crónica con un TAC o una neumoangiografía selectiva de confirmación.
*Por favor, vea resúmen de protocolo para el resto de criterios |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in other investigational clinical studies involving pharmaceutical products
being tested or used in a way different from the approved form or when used for an
unapproved indication within 30 days prior to Day 1;
2. Initiation of an exercise program for cardio-pulmonary rehabilitation within 3 months
(90 days) prior to Day 1 or planned initiation during Part 1 of the study;
3. Stopped receiving any PH chronic therapy within 60 days prior to Day 1;
4. Requirement for receipt of intravenous inotropes within 30 days prior to Day 1;
5. Has uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure (BP) > 160 mm Hg or sitting diastolic blood pressure > 100 mm Hg during Screening after a
period of rest;
6. Has systolic BP < 90 mm Hg during Screening after a period of rest;
7. WHO Group III patients with pulmonary hypertension primarily associated with chronic
obstructive pulmonary disease, sleep-disordered breathing, and/or alveolar hypoventilation
disorders;
8. WHO Group III or V patients who at rest require supplemental oxygen at a rate > 4 L/min or have peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) levels < 92%;
9. Has a history of clinically significant left-sided heart disease and/or clinically significant
cardiac disease, including but not limited to any of the following:
a. Congenital or acquired valvular disease if clinically significant apart from tricuspid
valvular insufficiency due to pulmonary hypertension;
b. Pericardial constriction;
c. Restrictive or congestive cardiomyopathy;
d. Left ventricular ejection fraction < 40% per echocardiogram (ECHO) within 60 days of Day 1;
e. Any current or prior history of symptomatic coronary disease (prior myocardial
infarction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery,
or anginal chest pain);
10. Clinical instability within 8 weeks prior to Day 1, such as hospitalization due to respiratory or cardiac symptoms, acutely decompensated heart failure, syncope, or other events that in the investigator’s opinion would suggest the patient is an inappropriate candidate for the study;
11. Has more than two of the following clinical risk factors for left ventricular diastolic
dysfunction:
a. Age > 65 years;
b. BMI ≥ 30 kg/m2;
c. History of systemic hypertension;
d. History of type 2 diabetes;
e. History of atrial fibrillation;
12. History of atrial septostomy within 180 days prior to Day 1;
13. Obstructive sleep apnea that is untreated;
14. For patients with HIV-associated PAH, any of the following:
a. Concomitant active opportunistic infections within 180 days prior to Screening;
b. Detectable viral load within 90 days prior to Screening;
c. Cluster designation 4 (CD4+) T-cell count < 200 mm3 within 90 days prior to Screening;
d. Changes in antiretroviral regimen within 90 days prior to Screening;
e. Using inhaled pentamidine;
15. Has a history of portal hypertension or chronic liver disease, including hepatitis B and/or
hepatitis C (with evidence of recent infection and/or active virus replication) defined as mild
to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C);
16. Serum aminotransferase (ALT or AST) levels > 1.5X the upper limit of normal (ULN) at
Screening;
17. Hemoglobin (Hgb) concentration < 10.5 g/dL at Screening;
18. Diagnosis of Down syndrome;
19. History of malignancy within 5 years prior to screening, with the exception of localized skin or cervical carcinomas;
20. Active bacterial, fungal, or viral infection, incompatible with the study;
21. Known or suspected active drug or alcohol abuse, per Investigator judgment;
22. Major surgery within 30 days prior to Screening or planned to occur during the course of the study;
23. Unwilling to practice methods of birth control (both males who have partners of
childbearing potential and females of childbearing potential) during screening, while taking
study drug and for at least 30 days after the last dose of study drug is ingested;
24. Women who are pregnant or breastfeeding;
25. Any disability or impairment that would prohibit performance of the 6MWT;
26. Any abnormal laboratory level that, in the opinion of the Investigator, would put the patient at risk by trial enrollment;
27. Patient is, in the opinion of the Investigator, unable to comply with the requirements of the study protocol or is unsuitable for the study for any reason;
28. Known hypersensitivity to any component of the study drug;
29. Unable to communicate or cooperate with the Investigator due to language problems, poor mental development, or impaired cerebral function;
30. Use of intravenous (iv) or subcutaneous (sc) prostacyclin/prostacyclin analogues;
31. Prior exposure to bardoxolone methyl. |
1.Participación en otros ensayos clínicos que impliquen el estudio o el uso de fármacos con una forma distinta a la autorizada o que se empleen para una indicación no autorizada en los 30 días previos al Día 1.
2.Inicio de un programa deportivo de rehabilitación cardiopulmonar en los 3 meses (90 días) previos al Día 1 o cuyo inicio se haya programado durante la Etapa 1 del estudio.
3.Interrupción de la administración de cualquier tratamiento crónico de la HP en los 60 días previos al Día 1.
4.Que el paciente precise la administración de inótropos por vía intravenosa en los 30 días previos al Día 1.
5.El paciente presenta una hipertensión sistémica no controlada, constatada por una tensión arterial (TA) sistólica (sentado) >160 mm Hg o una tensión arterial diastólica (sentado) >100 mm Hg durante el screening, después de un período de reposo.
6.El paciente presenta una TA sistólica <90 mm Hg durante el screening después de un período de reposo.
7.Pacientes del Grupo III (OMS) que padezcan una hipertensión pulmonar asociada principalmente a una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos respiratorios asociados a trastornos del sueño o trastornos de hipoventilación alveolar.
8.Pacientes de los Grupos III o V (OMS) que precisen oxígeno suplementario en reposo, con una tasa >4 l/min o presenten unas concentraciones de saturación periférica de oxígeno capilar (SpO2) <92 %.
9.El paciente presenta antecedentes de cardiopatía ventricular izquierda clínicamente significativos, lo que incluye, entre otras, alguno de los siguientes trastornos:
a.Valvulopatía congénita o adquirida, clínicamente significativa, salvo insuficiencia tricuspídea debida a la hipertensión pulmonar.
b.Constricción pericárdica.
c.Miocardiopatía restrictiva o congestiva.
d.Fracción de eyección ventricular izquierda <40% observada en la ecocardiografía (ECO) en los 60 días previos al Día 1.
e.Cualquier antecedente previo o actual de coronariopatía sintomática (infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación aortocoronaria o dolor de pecho anginoso).
10.Inestabilidad clínica en las 8 semanas previas al Día 1, como hospitalización por síntomas respiratorios o cardíacos, insuficiencia cardíaca descompensada aguda, síncope o cualquier otro acontecimiento que a juicio del Investigador sugiera que el paciente no es adecuado para participar en el estudio.
11.Pacientes que presenten más de dos de los factores de riesgo siguientes de padecer una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo:
a.>65 años de edad.
b.IMC ≥ 0 kg/m2.
c.Antecedentes de hipertensión sistémica.
d.Antecedentes de diabetes de tipo 2.
e.Antecedentes de fibrilación auricular.
12.Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días previos al Día 1.
13.Apnea del sueño obstructiva no tratada.
14.En el caso de los pacientes que padezcan una HAP asociada al VIH, cualquiera de los siguientes puntos:
a.Infecciones oportunistas activas concurrentes en los 180 días antes del screening.
b.Carga vírica detectable en los 90 días previos al screening.
c.Recuento de linfocitos T con cúmulo de diferenciación 4 (CD4+) <200 mm3 en los 90 días previos al screening.
d.Cambios del tratamiento antirretrovírico en los 90 días previos al screening.
e.Uso de pentamidina inhalada.
15.Pacientes que presenten antecedentes de hipertensión portal o hepatopatía crónica, lo que incluye hepatitis B o hepatitis C (con pruebas de una infección reciente o de replicación vírica activa), definida como una insuficiencia hepática de leve a grave (Clases A-C de Child-Pugh).
16.Concentraciones de aminotransferasas (ALAT o ASAT) séricas >1,5 × límite superior de normalidad (LSN) en el screening.
17.Concentración de hemoglobina (Hb) <10,5 g/dl en el screening.
18.Diagnóstico de síndrome de Down.
19.Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos al screening, a excepción de los carcinomas cutáneos o cervicouterinos localizados.
20.Bacteriosis, micosis o virosis activas, incompatibles con el estudio.
21.Sospecha o confirmación de toxicomanía o alcoholemia, a juicio del Investigador.
22.Intervención quirúrgica en los 30 días previos al screening o programada durante el estudio.
23.No estar dispuesto a tomar medidas anticonceptivas (tanto los varones con pareja en edad fértil como las mujeres en edad fértil) durante el screening, mientras estén tomando el fármaco del estudio y durante al menos los 30 días posteriores a la toma de la última dosis del fármaco del estudio.
24.Mujeres embarazadas o en el periodo de lactancia.
25.Cualquier incapacidad o afectación que impida la realización de la prueba de deambulación de 6 minutos.
26.Cualquier parámetro analítico anómalo que, a juicio del Investigador, ponga al paciente en riesgo si entra en el estudio.
*Por favor, vea resúmen de protocolo para el resto de criterios |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Change from baseline in 6-minute walk distance (6MWD) through Week 16.
Safety: Frequency, intensity, and relationship to study drug of adverse events and serious adverse events, concomitant medications, and change from baseline in the following assessments: physical examinations, vital sign measurements, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM; Cohorts 1 and 2 only), 12-lead electrocardiograms (ECGs), clinical laboratory measurements, and weight. |
Eficacia:
Variación respecto al momento basal de la distancia recorrida en una marcha de 6 minutos (PD6M) hasta la Semana 16.
Seguridad:
Frecuencia, intensidad y relación existente de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves con el fármaco del estudio, medicamentos simultáneos y variación respecto al momento basal observadas en las evaluaciones siguientes: exploraciones físicas, medición de las constantes vitales, seguimiento ambulatorio de la tensión arterial durante 24 horas (SATA; únicamente en las Cohortes 1 y 2), electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), determinaciones analíticas y peso. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoint will be evaluated on screening and days 1 (cohort 3 and 4 only), 28, 56, 84, 112.
Safety endpoints will be evaluated on every study visit, ECG on screening, day 112, end of treatment visit and F/U, clinical labs and weight will be done on screening and days 1, 7, 14, 28, 42 (cohort 3 and 4 only), 56, 84, 112, end of treatment, F/U visits and for cohort 3 and 4 also on weeks 18, 20, 22, 24, 32. Cohorts 1 and 2 also have 24-hour ambulatory blood pressure monitoring done on days screening, days 28 and 112. |
Eficacia de los criterios de valoración, serán evaluados en Screening y los días 1 (Cohorte 3 y 4 solo), 28, 56, 84, 112.
La seguridad de los criterios de valoración serán evaluados en cada visita, ECG en Screening, día 112, visita de fin de tratamiento y de seguimento, laboratorio clínico y peso, serán evaluados en Screening y los días 1, 7, 14, 28, 42 (Cohorte 3 y 4 solo), 56, 84, 112, visitas de fin de tratamiento y de seguimiento y para Cohorte 3 y 4 también en las semanas 18, 20, 22, 24, 32. Cohortes 1 y 2 tienen seguimiento ambulatorio de la tensión arterial durante 24 horas hechas en los días de screening y días 28 y 112. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change from baseline in the following assessments: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-Pro BNP); Borg dyspnea index; WHO/NYHA pulmonary arterial hypertension (PAH) functional class (FC); parameters collected during Doppler echocardiography (ECHO; Cohorts 1 and 2 only), optional cardiopulmonary exercise testing (CPET), optional magnetic resonance imaging (MRI), optional near-infrared spectroscopy (NIRS) muscle tests, and optional muscle biopsy; clinical worsening; autoantibody levels in connective tissue disease patients (Cohorts 3a and 4a); change in lung function parameters in patients with connective tissue disease and/or interstitial lung disease (Cohorts 3a and 4); number of digital ulcers in scleroderma patients (Cohorts 3a and 4a); and proportion of scleroderma patients with no new digital ulcers (Cohorts 3a and 4a); changes from baseline in sarcoidosis patients (Cohort 4d) for parameters collected during chest x-rays, PET/HRCT scans, inflammatory mediator panels, King’s Sarcoidosis Questionnaire, and Sarcoidosis Organ Assessment. |
Variación respecto al valor basal observada en las evaluaciones siguientes: prohormona N-terminal
del péptido natriurético de tipo B (NT-proBNP); índice de disnea de Borg; clase funcional (CF) de la
hipertensión arterial pulmonar (HAP) según la clasificación OMS/New York Heart Association
(NYHA, asociación de cardiología de Nueva York); parámetros recopilados durante la
ecocardiografía Doppler (ECO; únicamente en el caso de las Cohortes 1 y 2); prueba de esfuerzo
cardiopulmonar (PEC) opcional, resonancia magnética (RM) opcional; prueba muscular mediante
espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS, near-infrared spectroscopy) opcional y biopsia muscular
opcional; empeoramiento clínico; concentraciones de anticuerpos autoinmunitarios en pacientes que
padezcan una conjuntivopatía (Cohortes 3a y 4a); variaciones en los parámetros de la actividad
pulmonar en pacientes que padezcan una conjuntivopatía o neumopatía intersticial (Cohortes 3a y
4); número de úlceras dactilares en pacientes con esclerodermia (Cohortes 3a y 4a); y porcentaje de
pacientes con esclerodermia que no presenten úlceras dactilares nuevas (Cohortes 3a y 4a);
variaciones producidas desde el momento basal en pacientes que padezcan sarcoidosis
(Cohorte 4d) en los parámetros recopilados durante las radiografías de tórax, las TEP/TACAR
(tomografía por emisión de positrones/tomografía axial computarizada de alta resolución), los perfiles
de mediadores inflamatorios, el cuestionario para pacientes con sarcoidiosis de King y la evaluación
de la afectación orgánica en la sarcoidosis. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| NT-Pro BNP on: screening(S),days(D)1,7,14,28,56,84,112, weeks(W)18,20,32,56, EOT,FU and for cohorts(C) 3,4 also:D42,W22,24:Borg dysp.index on:D1(C 3,4),28,56,84,112,W20,32,56,EOT,FU. WHO/NYHA PAH FC:S,D1,112,W32,EOT,FU and for C 3,4 on W16,20. DopplerECHO (C1,2) on:S,D1,28,112/EOT. Optional:- CPET on:S D1,28,112,EOT,FU and W18,20,32,56, for C1,2. –MRI and NIRS muscle tests on:D1,28,112/EOT. -muscle biopsy on: D1,112/EOT. Autoantib. levels in CTDP (C3a,4a) on: S, D112/EOT. Change in lung fun. parameters in CTDP and/or ILD (C3a,4):S,D1,28,56,84,112/EOT, FU. No digital ulcers in scleroderma pts (C3a,4a) on: S,D112/EOT. Proportion of scleroderma pts w/o new digital ulcers (C3a,4a) on: S,D112/EOT. Changes in sarcoidosis pts (C4d) for para. in chest x-rays, PET/HRCT,KSQ,SOA on: S,D112/EOT. |
| NT-ProBNP:screening(Sc),días(D)1,7,14,28,56,84,112,sem(S)18,20,32,56,FT,SGycohortes(C)3,4 tb:D42,S22,24:Ind.de disneaBorg:D1(C3,4),28,56,84,112,S20,32,56,FT,SG.OMS/NYHA HAP CF:Sc,D1,112,S32,FT,SGyC3,4 en S16,20.ECO(C1,2):Sc,D1,28,112/FT.Opcional:-PEC: Sc,D1,28,112,FT,SGyS18,20,32,56, paraC1,2.-MR/NIRS test musc:D1,28,112/FT.-biops musc:D1,112/FT.Antic. autoinmunit. pactes c/conjuntivopat (C3a,4a): S,D112/FT.Variaciones parám. actividad pulmonar pactes c/conjuntivopat y/o neumopat intersticial(C3a,4):Sc,D1,28,56,84,112/FT,SG.Nºúlceras dactilares pactes c/esclerodermia(C3a,4a) en:Sc,D112/FT.% pactes c/esclerodermia no úlceras dactilares nuevas(C3a,4a):Sc,D112/FT.Cambios en pactes c/sarcoidosis(C4d) parám. recopilados enRX/tórax TEP/TACAR,CuestSarcoidosisKing, AfectOrgSarcoidosis: Sc,D112/FT |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| UVUP (Última Visita del Último Paciente) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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