| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| β-Thalassemia |
| β-Talassemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| β-Thalassemia is an inherited blood disorder, caused by defective synthesis of hemoglobin beta chains. This leads to an abnormal production and life-span of red blood cells, and thereby to anemia. |
La β-talassemia è una malattia ereditaria del sangue,causata dalla sintesi difettosa delle catene dell'emoglobina beta.Questo porta a anormale produzione e durata dei globuli
rossi,quindi all’ anemia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074356 |
| E.1.2 | Term | Non-transfusion dependent thalassemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of repeated oral doses of bitopertin in patients with non-transfusion dependent (NTD) β-thalassemia
• To evaluate the effects of repeated oral doses of bitopertin on change from baseline in total Hb values in patients with NTD β- thalassemia. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi orali ripetute di bitopertin in pazienti con β-talassemia
non dipendente da trasfusione (NTD)
• Valutare gli effetti di dosi orali ripetute di bitopertin sul cambiamento dal basale nei valori di Hb totali in pazienti con β-talassemia non dipendente da trasfusione (NTD). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the pharmacokinetics (PK) of bitopertin in patients with NTD β-thalassemia
• To evaluate the pharmacodynamic effects of bitopertin on markers of erythropoiesis and hemolysis, measured by:
- change in absolute counts of reticulocytes compared to baseline
- change in absolute counts of circulating red blood cells (RBCs) compared to baseline
- change in serum lactate dehydrogenase (LDH) levels compared to baseline
- change in serum bilirubin levels compared to baseline. |
• Valutare la farmacocinetica (PK) di bitopertin in pazienti con β-talassemia non dipendente da trasfusione (NTD).
• Valutare gli effetti farmacodinamici di bitopertin sugli indicatori di eritropoiesi ed emolisi, misurati come:
-variazione della conta assoluta dei reticolociti rispetto al basale
-variazione della conta assoluta dei globuli rossi in circolo (RBCs) rispetto al basale
-variazione nei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) del siero rispetto al basale
-variazione nei livelli di bilirubina del siero rispetto al basale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Males and females 18 to 55 years of age inclusive (at screening)
• For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or to use two adequate methods of contraception, including at least one method with a failure rate of < 1% per year, during the treatment period and for at least 28 days after the last dose of study drug
• Confirmed diagnosis of β-thalassemia
• Patients with clinically defined NTD anemia, defined as:
- Patients with mean Hb concentrations of >7.5 g/dL and <9.5 g/dL in two consecutive measurements (one performed during screening and the other within one day prior to Day 1)
- Having received <=4 transfusions of RBC units within one year prior to study enrollment and no transfusion within 12 weeks prior to study enrollment. |
• Maschi e femmine tra i18 e i 55 anni di età compresi (al momento dello screening)
• Per le donne potenzialmente fertili: accettare di praticare l'astinenza o utilizzare due metodi di contraccezione adeguati,
compreso almeno un metodo con un tasso di insuccesso < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni
dopo l'ultima dose di farmaco in studio
• diagnosi confermata di β-talassemia
• Pazienti con anemia non dipendente da trasfusione definita clinicamente, come:-Pazienti con concentrazioni medie di Hb di > 7,5
g/dL e < 9,5 g/dL in due misurazioni consecutive (una eseguita durante lo screening e l'altra nel Giorno 1)-che hanno ricevuto 4
trasfusioni di unità di RBC nell’anno precedente all’arruolamento nello studio e che non hanno ricevuto alcuna trasfusione nelle 12
settimane precedenti all'arruolamento allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inability to meet study requirements
- Participation in any investigational study or taken an investigational drug within 90 days (or 5 times the half-life of the investigational drug, whichever is longer). In addition, participation in two or more studies with an experimental drug within 5 months prior to screening.
- Any history of gene therapy
- History of hemolytic anemia except for β-thalassemia
- Severe symptomatic splenomegaly and/or hepatomegaly with hypersplenism
- Use of an erythropoiesis-stimulating agent <=24 weeks prior to randomization
- Iron chelation therapy, if initiated <=24 weeks prior to randomization
- Hydroxyurea treatment, if initiated <=24 weeks prior to randomization
- Patients with depressive symptoms, major depression, bipolar, obsessive compulsive, schizoaffective disorders, dementia, delirium, diagnosis of mental retardation, severe organic brain syndrome, and patients who in the Investigator’s judgment are at significant risk of suicide or violent behavior
- Patients with any history of depressive episodes or treatment with antidepressants
- Concomitant disease, condition or laboratory abnormality (as suggested by ALT, AST value of >4x upper limit of normal, creatinine clearance based upon the Cockcroft-Gault formula of <30 mL/min) at screening that could interfere with, or treatment of which might interfere with, the conduct of the study, or that would, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk to the subject in this study
- Clinically significant ECG abnormality at screening, including sinus bradycardia, atrial fibrillation, 2nd or 3rd degree atrioventricular block, prolonged QTc, history of congenital long QT syndromes, or risk of Torsades de Pointes because of family history of sudden death
- Positive result on the serum pregnancy test or breastfeeding at screening, or intend to become pregnant during the course of the trial
- Any inhibitor of CYP3A4 taken within 2 weeks (or within 5-times the elimination half life, whichever is longer) prior to dosing
- Taking any nutrients known to modulate CYP3A activity within 2 weeks prior to dosing
- Any inducer of CYP3A4 taken within 4 weeks (or within 5-times the elimination half life, whichever is longer) prior to dosing
- Suspicion of regular consumption of drugs of abuse
- Positive urine test for drugs of abuse or alcohol at screening or baseline visit according to local law
- Evidence of active hepatitis C virus infection, or active infectious hepatitis B, or known positive human immunodeficiency virus test
- Clinically-significant cardiovascular, neurologic, gastrointestinal, renal, hepatic, broncho pulmonary, neurological, psychiatric, other hematological and endocrine (i.e., pancreatic) diseases not related to thalassemia considered by the Investigator as not adequately controlled prior to Day 1, or cirrhosis
- Diagnosis of cancer within the past 5 years prior to baseline unless treatment has resulted in complete freedom from disease for at least 2 years
- Uncontrolled allergic disease or history of anaphylactic reaction
- Pulmonary hypertension requiring oxygen therapy
- Any major illness within one month before the screening examination or any febrile illness within one week prior to screening and up to first dose administration
- Major surgery <=12 weeks prior to randomization
- Concurrent retinal pathology that, in the opinion of the Investigator, might affect or alter visual acuity during the course of the study. |
Incapacità di soddisfare i requisiti dello studio.
Partecipazione a qualsiasi studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei 90 giorni (o 5 volte l'emivita del
farmaco sperimentale, se più lunga). Inoltre, partecipazione a due o più studi con un farmaco sperimentale nei 5 mesi precedenti
allo screening.
Anamnesi di terapia genica.
Anamnesi di anemia emolitica esclusa la β-talassemia.
Grave splenomegalia sintomatica e/o epatomegalia con ipersplenismo.
Uso di un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) o <=24 settimane prima della randomizzazione.
Terapia ferro-chelante, se iniziata <=24 settimane prima della randomizzazione.
Trattamento con idrossiurea <=24 settimane prima della randomizzazione.
Pazienti con sintomi depressivi, depressione maggiore, disturbi bipolari, ossessivo-compulsivi, schizoaffettivi, demenza,
vaneggiamento, diagnosi di ritardo mentale, sindrome organica cerebrale severa e pazienti che, nel giudizio dello sperimentatore,
sono a rischio significativo di suicidio o di comportamento violento.
Pazienti con anamnesi di episodi depressivi o di trattamento con antidepressivi.
Malattia concomitante, condizione o anomalia di laboratorio (come suggerito da ALT, AST valore di >4x limite superiore della norma
(ULN), clearance della creatinina basata sulla formula di Cockcroft-Gault < 30 ml/min) allo screening che potrebbe interferire con,
o il cui trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio o che, a parere dello sperimentatore, porrebbe un rischio
inaccettabile per il soggetto partecipante allo studio.
Anomalie dell'ECG clinicamente significative allo screening, compresa la bradicardia sinusale , fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado, QTc prolungato, anamnesi di sindromi congenite del QT lungo o rischio di torsioni di punta a causa di
anamnesi familiare di morte improvvisa.
Risultato positivo al test di gravidanza sul siero o allattamento allo screening, oppure intenzione di restare incinta durante il corso
della sperimentazione.
Qualsiasi inibitore del CYP3A4 assunto nelle 2 settimane (o entro 5 volte l'emivita di eliminazione, se più lunga) precedenti alla
somministrazione della dose;
Assunzione di nutrienti noti per la modulazione dell'attività del CYP3A nelle 2
settimane precedenti al dosaggio.
Qualsiasi induttore del CYP3A4 assunto nelle 4 settimane (entro 5 volte l'emivita di eliminazione, se più lunga) precedenti alla
somministrazione della dose, inclusi tra gli altri;
Sospetto di consumo regolare di droghe d'abuso.
Test delle urine positivo a droghe d'abuso o alcool al momento dello screening o alla visita basale secondo le leggi locali.
Evidenza di infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), epatite B infettiva o test positivo noto all'infezione da virus della
immunodeficienza umana (HIV).
Malattie cardiovascolari, neurologiche, gastrointestinali, renali, epatiche, broncopolmonari, neurologiche, psichiatriche
clinicamente significative, altre malattie ematologiche e endocrine (cioè pancreatiche) non correlate alla talassemia ritenute non
adeguatamente controllate prima del Giorno 1 dallo sperimentatore o cirrosi.
Diagnosi di cancro negli ultimi 5 anni precedenti al basale tranne ove il trattamento abbia prodotto una completa libertà dalla malattia per almeno 2 anni.
Malattia allergica non controllata o anamnesi di reazione anafilattica.
Ipertensione polmonare che richiede l'ossigenoterapia.
Qualsiasi malattia importante nel mese precedente all'esame di screening o qualsiasi malattia febbrile nella settimana precedente
allo screening e fino alla somministrazione della prima dose.
Intervento chirurgico maggiore <=12 settimane prima della randomizzazione.
Patologia retinica concomitante che, nel parere dello sperimentatore, possa compromettere o alterare l'acuità visiva o la visione
dei colori durante il corso dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Incidence and severity of adverse events and serious adverse events 2. Incidence of treatment discontinuations due to adverse events 3. Change from baseline in total Hb levels 4. Changes in clinical laboratory tests from baseline; incidence of abnormal laboratory values 5. Changes in ECG assessments from baseline over time; incidence of abnormal ECG values 6. Changes in vital signs (body temperature, systolic and diastolic blood pressure, heart rate, respiratory rate) from baseline over time 7. Physical examination 8. Ophthalmological examination(s) and ocular examination(s) including slit lamp examination for assessment of the anterior and posterior segment including the cornea, anterior chamber, lens and the fundus; best corrected visual acuity (BCVA) using the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart; Sloan low contrast visual acuity; field automated perimetry 9. Assessment of suicidality using the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) 10. Change in total Hb level from baseline to the end of the 16-week treatment interval. |
1.Incidenza e severità degli eventi avversi
2.Incidenza di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi
3.Variazione dal basale nei livelli di Hb
4.Variazioni nelle analisi cliniche di laboratorio rispetto al basale; incidenza di valori di laboratorio anormali
5.Variazioni nelle valutazioni dell'ECG rispetto al basale nel corso del tempo; incidenza di valori ECG anormali
6.Variazioni nei segni vitali (temperatura corporea, pressione arteriosa sistolica e diastolica, frequenza cardiaca, frequenza
respiratoria) rispetto al basale nel corso del tempo.
7.Esame fisico
8.Esami oftalmologici e esami oculari che comprendono l'esame con lampada a fessura per la valutazione dei segmenti anteriore e
posteriore compresi cornea, camera anteriore, cristallino e fundus; miglior acuità visiva corretta (best corrected visual acuity,
BCVA) utilizzando lo Studio sul trattamento precoce della retinopatia diabetica (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,
ETDRS); acuità visiva con Sloan a basso contrasto; perimetria automatizzata
9.Valutazione della suicidalità con la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
10.Variazioni bei libìvelli di Hb dal basale alla fine del periodo di 16 settimane di trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-9 Up to 22 weeks 10. From Baseline (Day -1) to end of Week 16 (Day 113) |
1-9: Fino a 22 settimane; 10:Dal basale (Giorno 1) alla fine della settimana
16 (giorno 113) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Change from baseline to the end of the 16-week treatment interval for the following biomarkers: I. Absolute counts of reticulocytes ii. Absolute counts of nucleated RBCs iii. Serum LDH levels iv. Serum bilirubin levels v. Cell morphology assessed by a peripheral blood film 2. The following PK parameters will be estimated for bitopertin, when possible: I. Apparent clearance and volumes of distribution ii. AUCtau: area under the serum concentration-time profile within a dosing interval iii. Minimum concentration observed (Cmin, trough concentration) iv. Maximum concentration observed (Cmax, peak concentration) v. Apparent elimination half life (t1/2) vi. Accumulation |
1.Variazione dal basale alla fine del periodo di trattamento di 16 settimane per i seguenti
biomarcatori: I. Conta reticolocitaria assoluta;II. Conte assolute degli RBC nucleati; II. Livelli di LDH sierica;IV Livelli di bilirubina
sierica;V. Morfologia cellulare valutata con striscio ematico periferico. 2.Verranno stimati, ove possibile, i seguenti parametri
PK:I.Clearance apparente e volumi di distribuzione; II. AUCtau: area sotto il profilo concentrazione sierica-tempo entro un intervallo
di dosaggio; III. Concentrazione minima osservata (Cmin, concentrazione a valle); IV. Concentrazione massima osservata (Cmax,
picco di concentrazione); V. Emivita di eliminazione apparente (t1/2); VI. Accumulo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. From Baseline (Day -1) to the end of Week 16 (Day 113) 2. Week 1 Days 1 and 2; Week 3 Day 15, Week 5 Day 29, Week 9 Day 57, Week 13 Day 85, Week 17 Day 113, and at early withdrawal visit |
1. Dal basale (Ggiorno -1) fino alla fine della settimana 16 (Giorno 113) 2.
Settimana 1 Giorno 1 e 2; Settimana 3 Giorno 15, Settimana 5 Giorno 29, Settimana 9 Giorno 57, Settimana 13 Giorno 85,
Settimana 17 Giorno 113, e alla visita di uscita anticipata dallo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Proof of Mechanism, Tolerability |
| Prova del meccanismo,Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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