| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated intra-abdominal infection (cIAI) |
| infección intrabdominal complicada (IIAc |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Complicated intra-abdominal infection (cIAI) |
| infección intrabdominal complicada (IIAc |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056570 |
| E.1.2 | Term | Intra-abdominal infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of ceftolozane/tazobactam plus metronidazole compared with that of meropenem |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ceftolozano/tazobactam más metronidazol en comparación con las de meropenem |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of ceftolozane/tazobactam plus metronidazole compared with that of meropenem with respect to clinical response at the EOT and TOC Visits
2. To evaluate the efficacy of ceftolozane/tazobactam plus metronidazole compared with that of meropenem with respect to per-subject microbiological response at the EOT and TOC Visits |
1. Evaluar la eficacia de ceftolozano/tazobactam más metronidazol en comparación con las de meropenem con respecto a la respuesta clínica en las visitas de FDT y CC
2. Evaluar la eficacia de ceftolozano/tazobactam más metronidazol en comparación con las de meropenem con respecto a la respuesta microbiológica por paciente en las visitas de FDT y CC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a legal representative who provides written informed consent for the trial on the subject’s behalf and provides age-appropriate written informed assent (as applicable) for the trial
2. Be a male or female from birth (defined as >32 weeks gestational age and ≥7 days postnatal) to <18 years of age
3. Be able to comply with the protocol for the duration of the trial
4. Require IV antibacterial therapy for the treatment of presumed or documented cIAI as demonstrated by either:
Operative diagnosis (laparotomy, laparoscopy or percutaneous drainage) of cIAI, defined as evidence of infection within the abdominal cavity extending beyond the hollow viscus of origin into the peritoneal space as demonstrated by either abscess formation or peritonitis
OR
Preoperative diagnosis of cIAI, defined as meeting both of the criteria below:
a) Clinical evidence of cIAI as indicated by one or more systemic signs or symptoms that accompany cIAI, such as fever, leukocytosis, hypotension, abdominal pain, nausea/vomiting, anorexia, abdominal mass on clinical examination, or altered mental status
b) Radiographic evidence consistent with intra-abdominal abscess or peritonitis
NOTE: The number of subjects with complicated appendicitis will be limited to a maximum of 60% of the randomized population
5. Have an operative procedure for the current diagnosis and management of cIAI planned or completed within 24 hours of the first dose of an antibacterial drug
6. Have baseline intra-abdominal specimen collection in compliance with protocol Section 7.1.3.4 – Intra-abdominal Samples for Culture. Subjects enrolled preprocedure should have a sample obtained during the interventional procedure performed to comply with protocol Section 7.1.3.4
7. Meet one of the following categories:
a) The subject is a male who is not of reproductive potential, defined as a male who has azoospermia (whether due to being prepubertal, having had a vasectomy, or an underlying medical condition)
b) The subject is a female not of reproductive potential, defined as a female who either: (1) Has not undergone menarche, (2) has had a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral tubal ligation/occlusion at least 6 weeks prior to screening, or (3) has a congenital or acquired condition that prevents childbearing
c) The subject is a female or a male of reproductive potential who agrees to avoid becoming pregnant or impregnating a partner during screening, while receiving study treatment and for at least 30 days after the last dose of study treatment by complying with one of the following: (1) Practice abstinence from heterosexual activity OR (2) use (or have their partner use) acceptable contraception during heterosexual activity
8. Meet the following criteria for a female subject who is of reproductive potential:
a) The subject is not pregnant (as confirmed by serum pregnancy test at screening) and not planning to become pregnant within 30 days of the last day of treatment administration,
AND
b) The subject is nonlactating |
1. Tener un representante legal que otorgue el consentimiento informado por escrito para el ensayo en representación del paciente y proporcionar el asentimiento informado por escrito adecuado para la edad (según proceda) para el ensayo.
2. Ser varón o mujer desde el nacimiento (definido como > 32 semanas de edad de gestación y ≥ 7 días de período posnatal) hasta < 18 años de edad.
3. Ser capaz de cumplir el protocolo durante el ensayo.
4. Requerir tratamiento antibiótico IV para una IIAc presunta o confirmada, demostrada por:
Diagnóstico operatorio (laparotomía, laparoscopia o drenaje percutáneo) de IIAc, definido como la presencia de signos de infección en la cavidad abdominal que se extienden más allá de la víscera hueca de origen al espacio peritoneal, tal como demuestran la formación de abscesos o la peritonitis.
O
Diagnóstico preoperatorio de IIAc, definido como el cumplimiento de los siguientes criterios (ambos):
a) Indicios clínicos de IIAc, según indique la presencia de uno o más signos o síntomas generales que acompañan a la IIAc, como fiebre, leucocitosis, hipotensión, dolor abdominal, náuseas/vómitos, anorexia, masa abdominal en la exploración física o alteración del estado mental.
b) Signos radiológicos compatibles con absceso intrabdominal o peritonitis.
NOTA: El número de pacientes con apendicitis complicada se limitará a un máximo del 60 % de la población aleatorizada.
5. Programación o realización de un procedimiento quirúrgico para el diagnóstico y el tratamiento de la IIAc en las 24 horas siguientes a la primera dosis de un antibiótico.
6. Obtención de una muestra intrabdominal basal de conformidad con la sección 7.1.3.4 – Muestras intrabdominales para cultivo. Los pacientes incluidos antes del procedimiento deben proporcionar una muestra durante el procedimiento intervencionista realizado a fin de cumplir la sección 7.1.3.4.
7. Cumplir una de las condiciones siguientes:
a) El paciente es un varón sin capacidad reproductiva, definida como azoospermia (ya sea por ser prepuberal, haberse sometido a vasectomía o por una enfermedad subyacente).
b) Ser mujer que no está en edad fértil, definida como toda aquella que: (1) no ha tenido la menarquia, (2) se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas/oclusión bilateral al menos 6 semanas antes de la selección O (3) padece una enfermedad congénita o adquirida que le impide concebir.
c) El paciente es una mujer o un varón en edad fértil que se compromete a no quedarse embarazada o a no fecundar su pareja durante la selección, mientras reciba el tratamiento del estudio y durante al menos 30 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio cumpliendo uno de estos requisitos: 1) Practicar la abstinenciaa de relaciones heterosexuales O 2) utilizar (o hacer que su pareja utilice) métodos anticonceptivos aceptables durante las relaciones heterosexuales.
8. Cumplimiento de los criterios siguientes el caso de las mujeres en edad fértil:
a) La participante no está embarazada (confirmado mediante una prueba de embarazo en suero en la selección) y no tiene previsto quedarse embarazada en los 30 días siguientes al último día de la administración del tratamiento,
Y
b) La participante no está amamantando. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is currently participating in or has participated in an interventional clinical trial with an investigational compound or device within 30 days prior to the first dose of study treatment in this current trial
2. Has previously participated in any trial of ceftolozane or ceftolozane/tazobactam or has enrolled previously in the current trial and been discontinued
3. Has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that, in the opinion of the investigator, might expose the subject to increased risk by participating in the trial, confound the results of the trial, or interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial
4. Has a history of any moderate or severe hypersensitivity (eg, anaphylaxis), allergic reaction, or other contraindication to any of the following: β-lactam antibiotics (eg, penicillins, cephalosporins, and carbapenems), β-lactamase inhibitors (eg, tazobactam, sulbactam, clavulanic acid, avibactam), or metronidazole
5. Has an IAI within the past 1 year prior to randomization known to be caused by a pathogen resistant to either IV study treatment
6. Has a concomitant infection at the time of randomization that requires nonstudy systemic antibacterial therapy in addition to IV study treatment or oral step-down therapy (medications with only gram-positive activity [eg, vancomycin, linezolid] are allowed)
7. Has received potentially therapeutic antibacterial therapy (eg, with gram-negative activity) for a duration more than 24 hours during the 48 hours preceding the first dose of study treatment, unless the subject is considered to be failing antibiotic therapy for cIAI
NOTE: A subject considered to be failing a previous antibiotic regimen must meet all of the following criteria:
a) Has received the systemic antibacterial treatment for at least 48 hours
b) Has clinical and operative or radiographic findings clearly indicating ongoing infection
c) Has planned operative intervention no more than 24 hours after first dose of study treatment
d) Has not received any further nonstudy antibiotics postoperatively
8. Has any of the following:
a) Intractable cIAI that the investigator anticipates would require more than 14 days of study treatment
b) Abdominal wall abscess
c) Small bowel obstruction
d) Ischemic bowel disease without perforation
e) Traumatic bowel perforation with surgery within 12 hours of perforation
f) Perforation of gastroduodenal ulcers requiring surgery within 24 hours of perforation (these are considered situations of peritoneal soiling before the infection has become established)
g) Suspected uncomplicated intra-abdominal infection (eg, cholecystitis without rupture or extension beyond the gallbladder wall)
h) Acute suppurative cholangitis
i) Infected necrotizing pancreatitis
j) Pancreatic abscess
9. Has severe impairment of renal function, defined as an estimated creatinine clearance <50 mL/min/1.73 m2 based on the Schwartz equation or requirement for peritoneal dialysis, hemodialysis, or hemofiltration
10. Has one or more of the following laboratory abnormalities in a specimen obtained at baseline:
a) Absolute neutrophil count <1000/mm3
b) Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase ≥3 × the upper limit of normal (ULN)
c) Total bilirubin ≥2 × ULN (if 7 to ≤28 days of age and breastfeeding, total bilirubin >10 mg/dL OR ≥2 × ULN)
11. Has a seizure disorder or is anticipated to be treated with divalproex sodium or valproic acid during the course of study treatment
12. Is receiving, or is expected to receive, any of the following medications:
a) Immunosuppressive agents
b) Probenecid
c) Valproic acid or divalproex sodium
d) Disulfiram
e) Ergot derivatives
f) Ethanol-containing medications
g) Nonstudy systemic (IV or oral) antibacterial treatments
13. Has any rapidly progressing disease or immediately life-threatening illness, including acute hepatic failure, respiratory failure, or septic shock
14. Has an immunocompromising condition, including established acquired immune deficiency syndrome, hematological malignancy, or bone marrow transplantation, or immunosuppressive therapy including cancer chemotherapy, medications for prevention of organ transplantation rejection, or the administration of corticosteroids equivalent to or greater than the systemic equivalent of ≥2 mg/kg total daily dose of prednisone for more than 14 days preceding randomization
15. Has a history of malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer
16. Planned receipt of suppressive/prophylactic antibiotics with gram-negative activity after completion of study treatment
17. Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this trial |
1. Estar participando actualmente o haber participado en un ensayo clínico intervencionista con un fármaco o dispositivo experimental en los 30 días previos a la primera dosis de tratamiento del presente ensayo.
2. Haber participado anteriormente en cualquier ensayo de ceftolozano o ceftolozano/tazobactam o haber sido incluido previamente en el presente ensayo y haber discontinuado.
3. Tener antecedentes o signos actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que, en opinión del investigador, pueda exponer al paciente a un riesgo elevado por participar en el ensayo, confundir los resultados del ensayo o interferir en su participación durante todo el ensayo.
4. Tener antecedentes de cualquier hipersensibilidad moderada o grave (p. ej., anafilaxis), reacción alérgica u otra contraindicación para cualquiera de lo siguiente: antibióticos betalactámicos (p. ej., penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos), inhibidores de la β-lactamasa (p. ej., g, tazobactam, sulbactam, ácido clavulánico, avibactam) o metronidazol.
5. Presentar una IIA en el año previo a la aleatorización causada por un patógeno resistente al tratamiento IV del estudio.
6. Presentar una infección concomitante en el momento de la aleatorización que requiera un tratamiento antibiótico sistémico distinto del estudio además del tratamiento IV del estudio o tratamiento descendente oral (se permiten medicamentos con actividad solo contra microorganismos grampositivos [p. ej., vancomicina, linezolid]).
7. Haber recibido tratamiento antibiótico potencialmente terapéutico (p. ej., con actividad contra microorganismos gramnegativos) durante más de 24 horas en las 48 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, salvo que se considere que el paciente no está respondiendo al tratamiento antibiótico de la IIAc.
NOTA: Para que se considere que un paciente no ha respondido a una pauta antibiótica anterior, se deben cumplir todos los criterios siguientes:
a) Ha recibido el tratamiento antibiótico sistémico durante al menos 48 horas
b) Presenta signos clínicos y operatorios o radiológicos claramente indicativos de infección persistente
c) Tiene prevista una intervención quirúrgica no más de 24 horas después de la primera dosis del tratamiento del estudio
d) No ha recibido ningún antibiótico más distinto de los del estudio en el período postoperatorio
8. Tiene cualquiera de las siguientes condiciones:
a) IIAc resistente que, según el investigador, necesitaría tratamiento del estudio durante más de 14 días
b) Absceso de la pared abdominal
c) Obstrucción del intestino delgado
d) Enfermedad intestinal isquémica sin perforación
e) Perforación intestinal traumática con cirugía en las 12 horas siguientes a la perforación
f) Perforación de úlceras gastroduodenales con necesidad de cirugía en las 24 horas siguientes a la perforación (estas se consideran situaciones de contaminación peritoneal antes de que se establezca la infección)
g) Sospecha de infección intrabdominal no complicada (p. ej., colecistitis sin rotura o extensión más allá de la pared de la vesícula biliar)
h) Colangitis supurativa aguda
i) Pancreatitis necrosante infectada
j) Absceso pancreático
9. Presentar insuficiencia renal grave, definida como un aclaramiento de creatinina (CrCL) estimado < 50 ml/min/1,73 m2 según la ecuación de Schwartz [11] o necesidad de diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración.
10. Presentar una o más de las siguientes alteraciones analíticas en una muestra obtenida en el momento basal:
a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/mm3
b) Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 3 × límite superior de la normalidad (LSN)
c) Bilirrubina total ≥ 2 × LSN (en caso de 7 a ≤ 28 días de vida y lactancia materna, bilirrubina total > 10 mg/dl O ≥ 2 × LSN)
11. Presentar un trastorno convulsivo o previsión de tratamiento con divalproex sódico o ácido valproico durante el tratamiento del estudio.
12.Estar recibiendo o tener previsto recibir cualquiera de los medicamentos siguientes:
a) Fármacos inmunodepresores
b) Probenecid
c) Ácido valproico o divalproex sódico
d) Disulfiram
e) Derivados ergotamínicos
f) Medicamentos que contienen etanol
g) Tratamientos antibióticos sistémicos (IV u orales) distintos de los del estudio
13. Presentar una enfermedad de progresión rápida o que ponga en peligro inmediatamente la vida, como insuficiencia hepática aguda, insuficiencia respiratoria o shock séptico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Adverse events (AEs)
2. Clinical laboratory tests
3. Vital signs |
1. Acontecimientos Adversos
2. Pruebas de laboratorio
3. Signos vitales |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety evaluation all study visits |
| Evaluación de seguridad en todas las visitas del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Clinical success at the End of Treatment (EOT) and Test of Cure (TOC)
Visits
2. Per-subject microbiological eradication at the EOT and TOC Visits |
1. Evaluar la eficacia clínica en las visitas de Fin de Tratamiento (FDT) y Comprobación de Curación (CC)
2. Evaluar la eficacia con respecto a la respuesta microbiológica en las visitas de FDT y CC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of IV treatment (EOIV), End of treatment (EOT), Test of cure (TOC) |
| Visita de final del tratamiento IV (FDIV); visita de final del tratamiento (FDT), Visita de comprobación de la curación (CC) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Abierto con tratamiento descendente oral/ Tratamiento estandar |
| open label Oral step down therapy / Standard of Care |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Hungary |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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