E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Rheumatoid Arthritis |
Ревматоиден Артрит |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Rheumatoid Arthritis |
Ревматоиден Артрит |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039073 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of oral CR6086 in combination with oral MTX over a 12-week treatment period in DMARD-naïve patients with early RA, in comparison with oral MTX alone. |
Да се определи ефикасността на перорален CR6086 в комбинация с перорален МТХ за 12-седмичен период на лечение при пациенти с ранен РА, които не са лекувани с DMARD, в сравнение с перорален МТХ, приложен самостоятелно. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the safety, tolerability and pharmacokinetics of oral CR6086 in combination with oral MTX and the effects on selected biological and imaging biomarkers of disease activity, in comparison with oral MTX alone. |
Да се определи безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на перорален CR6086 в комбинация с перорален МТХ и ефектите върху избрани биологични и образни биомаркери на активността на заболяването, в сравнение с перорален МТХ, приложен самостоятелно. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PK sub-study: A subset of approximately 24 patients will participate in this sub-study, aimed at investigating the plasma and urinary pharmacokinetics of CR6086 and MTX and of its metabolite 7-hydroxy-MTX for any possible relevant pharmacokinetic interactions between the two drugs. To do so, patients will undergo multiple blood and urine samples during visit 2, 3 and 4.
MRI sub-study: A subset of approximately 80 patients will participate in a sub-study aimed at evaluating dynamic changes in inflammation and joint features by MRI imaging techniques. These patients will undergo three Dynamic Contrast-Enhanced MRI (DCE-MRI) examinations during visit 2, 4 and 6 (End of Study). |
ФК подпроучване: Подгрупа от приблизително 24 пациенти ще участва в това подпроучване, насочено към изследване на фармакокинетиката на CR6086 и MTX и неговия метаболит 7-хидрокси-МТХ в плазма и урина за всякакви възможни съответни фармакокинетични взаимодействия между двете лекарства. За целта от пациентите ще бъдат взети няколко проби на кръв и урина по време на Визити 2, 3 и 4.
ЯМР подпроучване: Подгрупа от приблизително 80 пациенти ще участва в подпроучване, целящо да оцени динамичните промени при възпаление и характеристиките на ставите чрез ЯМР образни техники. Тези пациенти ще претърпят три анализа с Динамичен контрастно-усилен ЯМР (DCE-MRI) по време на Визити 2, 4 и 6 (Край на Изпитването). |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent obtained before undergoing any trial-specific procedure. 2. Male or female aged ≥18 years. 3. Patients with definite RA diagnosis according to the 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) classification criteria. 4. Disease duration no longer than 1 year (early RA). Disease duration is defined as the patient self-reported duration of signs and symptoms of synovitis (e.g. pain, swelling, tenderness) of any joints. 5. Patients must be naïve to any DMARDs (csDMARDs, or bDMARDs, or tsDMARDs), other than hydroxychloroquine, as long as this is discontinued at least 4 weeks prior to the screening visit. 6. Patients with at least 6/68 tender and 6/66 swollen joints, of which at least one joint must be in the hand/wrist (to be imaged in patients participating into the MRI sub-study). 7. Patients with “moderate” disease activity as documented by a Disease Activity Score 28 (DAS28) (C-Reactive Protein – CRP) index score > 3.2. 8. Patients with serum C-reactive protein (hsCRP) higher than the upper limit of normal (ULN), i.e. 3 mg/L. 9. Patients positive for serum rheumatoid factor (RF) or anti-cyclic citrullinated peptide antibodies (ACPA). 10. Willing and able to comply with the scheduled study visits, the treatment plan, and all study procedures. |
1. Информирано съгласие с дата и подпис, получено преди да се премине през каквато и да е било специфична процедура за проучването. 2. Мъж или жена на възраст ≥ 18 години. 3. Пациенти с диагноза РА, дефинирана според критериите за класификация на Американския колеж по ревматология (ACR)/Европейската лига срещу ревматизъм (EULAR) от 2010. 4. Продължителност на заболяването не повече от 1 година (РА начална фаза). Продължителността на заболяването се определя като докладваната от пациента продължителност на признаците и симптомите на синовит (напр. болка, оток, чувствителност) на която и да било от ставите. 5. Пациентите не трябва да са подлагани на терапия с каквито и да било DMARDs (csDMARDs, bDMARDs или tsDMARDs), различни от хидроксихлороквин, при условие че той е преустановен поне четири седмици преди скрининговата визита. 6. Пациенти с поне 6/68 болезнени и 6/66 оточни стави, от които поне една става трябва да е на ръката/китката (да й бъде направено образно изследване при пациентите участващи в подпроучване с ЯМР). 7. Пациенти с "умерена" активност на заболяването, което е документирано с индекс на активността на заболяването (DAS28) и(С-реактивен протеин - CRP) >3.2 8. Пациенти със серумен С-реактивен протеин (hsCRP) по-висок от горната граница на нормата (ГГН), т.е. 3 mg/L. 9. Пациенти положителни за серумен ревматоиден фактор (RF) или антитела срещу циклични цитрулинирани пептиди (ACPA). 10. Желаещи и способни да спазват планираните визити по проучването, планът за лечение и всички процедури по проучването. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical history and Concomitant diseases: 1. Functional class IV of Global Functional Status (GFS) in RA, as defined by the ACR Classification. 2. Rheumatic autoimmune disease other than RA, i.e. systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue disease, scleroderma, polymyositis, or significant systemic involvement secondary to RA (vasculitis, pulmonary fibrosis or Felty's syndrome). 3. Current inflammatory joint disease other than RA. 4. Non-inflammatory type of musculoskeletal condition (e.g., osteoarthritis or fibromyalgia) that in the Investigator's opinion is symptomatic and/or severe enough to interfere with the subject's primary diagnosis of RA or the evaluation of the effect of the study drug. 5. History of gastric/duodenal ulcers and gastrointestinal bleeding. 6. Gastrointestinal diseases known to interfere with the absorption or excretion of medications. 7. Severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematologic, gastrointestinal, metabolic, endocrine, pulmonary, cardiac or neurologic disease. 8. Malignancy (with the exception of adequately treated or excised non-metastatic basal cell or squamous cell cancer of the skin or cervical carcinoma in situ) active during the 12 months preceding the Screening Visit. 9. Acute hepatitis (during the 3 months preceding the Screening Visit), chronic hepatitis (previous documented diagnosis of viral or autoimmune hepatitis, or detection of any unexplained elevation of serum ALT or AST greater than 1.5-fold ULN, at least twice in the 6 months before the Screening Visit) and HIV infection. 10. History of alcohol or drug abuse during the 12 months preceding the Screening Visit. 11. Allergy/hypersensitivity/intolerance to any components in CR6086 and MTX, including excipients such as lactose (patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should be excluded), starch, magnesium stearate, cellulose. 12. Vaccination with live vaccines during the 6 weeks preceding the Screening Visit.
Laboratory and examinations 13. Hemoglobin <9 g/dL or Hematocrit <30% 14. White blood cell (WBC) count <3.0 x 10^9/L 15. Absolute neutrophil count <1.2 x 10^9/L 16. Platelet count <100 x 10^9/L 17. Serum alkaline-phosphatase, or gamma-glutamyl-transferase greater than 3-fold ULN; alanine aminotransferase, or aspartate aminotransferase, or total bilirubin greater than 2-fold ULN. 18. Estimated creatinine clearance less than 60 mL/min/1.73 m2 (MDRD). 19. 12-lead electrocardiogram (ECG) with clinically relevant findings, as judged by the Investigator.
Medications 20. Use of hydroxychloroquine during the 4 weeks preceding the Screening Visit. 21. Treatment with oral corticosteroids, unless maintained at doses equivalent to ≤10 mg/day prednisone ≥7 days before the Screening Visit. Use of steroids by other administration route before screening visit is allowed, with the exception of i.a. administration during the four weeks preceding the screening visit. 22. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) if the patient cannot suspend therapy for the whole duration of the study (from Screening Visit to EOS). 23. Use of other investigational drugs/treatments, or enrolment in a clinical trial during the 6 months preceding the Screening Visit.
Other 24. For women of childbearing potential: - Pregnancy (i.e. positive pregnancy test at Screening) or breastfeeding. - Failure to agree to practice a highly effective method of contraception, from enrolment up to at least 3 months after the study end. 25. For sexually active men with a female partner of childbearing potential: failure to agree to use condom, from enrolment up to at least 3 months after the study end. 26. Any other clinically relevant disease and condition that, in the opinion of the Investigator, may jeopardize efficacy or safety assessments or may compromise the subject’s safety during trial participation. |
1. Функционален клас IV от Глобалния функционален статус при РА, определен по Класификацията на ACR. 2. Автоимунно ревматично заболяване различно от РА т.е. системен лупус еритематозус, смесено заболяване на съединителната тъкан, склеродермия, полимиозит, или значително системно увреждане, вторично вследствие на РА (васкулит, белодробна фиброза или синдром на Фелти). 3. Текущо възпалително заболяване на ставите, различно от РА. 4. Невъзпалително заболяване на опорно-двигателната система (напр. остеоартрит или фибромиалгия), което по мнение на Изследователя е симптоматично и/или е достатъчно тежко, за да повлияе върху първичното диагностициране на РА при пациента или върху оценката на ефекта от изпитвания медикамент. 5. Анамнеза за стомашни/дуоденални язви и кървене от гастро-интестиналния тракт. 6. Стомашно-чревни заболявания, за които е известно, че пречат на абсорбцията или екскрецията на лекарства. 7. Тежко, прогресивно или неконтролирано бъбречно, чернодробно, хематологично, стомашно-чревно, метаболитно, ендокринно, белодробно, сърдечно или неврологично заболяване. 8. Злокачествен процес (с изключение на адекватно лекуван или ексцизиран неметастазирал базално-клетъчен или плоскоклетъчен карцином на кожата или цервикален карцином insitu), който е активен по време на 12-те месеца предхождащи Скрининговата визита. 9. Остър хепатит (през трите месеца предхождащи Скрининговата визита), хроничен хепатит (предишна документирана диагноза за вирусен или автоимунен хепатит, или установяване на каквото и да било неизяснено покачване на серумните ALT или AST по-голямо от 1.5 пъти горната граница на нормата, поне два пъти през 6-те месеца преди Скрининговата визита) и HIV инфекция. 10. Анамнеза за злоупотреба с алкохол или наркотици през 12-те месеца предхождащи Скрининговата визита. 11. Алергия / свръхчувствителност / непоносимост към някои от компонентите в CR6086 и MTX, включително ексципиенти като лактоза (пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция трябва да бъдат изключени), нишесте, магнезиев стеарат, целулоза. 12. Ваксиниране с живи ваксини за период от 6-те седмици преди Скрининговата визита. Лабораторни тестове и изследвания 13. Хемоглобин <9 g/dLили Хематокрит<30% 14. Брой на белите кръвни клетки (WBC) <3.0 х 109/L 15. Абсолютен брой на неутрофили<1,2 х 109/L 16. Брой на тромбоцити<100 х 109/L 17. Серумна алкална-фосфатаза, или гама-глутамилтрансфераза,по високи от 3 пъти ГГН, аланинаминотрансфераза, или аспартатаминотрансфераза или общ билирубин, по-високи от 2 пъти ГГН. 18. Изчислен креатининовклирънс по-нисък от 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD). 19. Електрокардиограма (ЕКГ) с 12 отвеждания, с клинично значими находки, по преценка на Изследователя. Медикаменти 20. Използване на хидрокисхлороквин за период от 4- седмици преди Скрининговата визита. 21. Лечение с перорални кортикостероиди, освен ако не се поддържа в дози еквивалентни на≤10 mg/ден преднизон 7 дни преди Скрининговата визита. Използването на стероиди приложени по друг начин, преди Скрининговата визита, е позволено, с изключение на i.a. приложение за период от четири седмици преди Скрининговата визита. 22. Използване на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), ако пациентът не може да спре терапията за целия период на проучването (от Скринговата визита до Визита за край на проучването). 23. Употреба на други изпитвани лекарства/лечения, или включване в друго клинично изпитване за период от 6-те месеца преди Скрининговата визита.
Други 24. За жени в детеродна възраст: а. Бременност (т.е. положителен тест за бременност при Скрининга) или кърмене б. Несъгласие да се прилага високоефективен метод на контрацепция, от записването до най-малко 3 месеца след края на проучването. 25. За сексуално активни мъже с партньорка в детеродна възраст: несъгласие да се използва кондом, от записването до най-малко 3 месеца след края на проучването. 26. Всяко друго клинично значимо заболяване и състояние, което, по мнение на Изследователя, може да застраши оценката на ефективността или безопасността или може да изложи на риск безопасността на пациента по време на участието му в изпитването. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ACR20 responder rate after 12 weeks of combined treatment with CR6086/Placebo and MTX (week 13). |
ACR20 отговор след 12 седмици комбинирано лечение с CR6086/плацебо и МТХ (седмица 13) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 12 weeks of combined treatment with CR6086/Placebo (week 13) |
След 12 седмици комбинирано лечение с CR6086/плацебо (седмица 13) |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• ACR50 responder rate at week 13. • ACR70 responder rate at week 13. • Change from baseline of the 7 individual components of the ACR criteria (tender/painful joint count, swollen joint count, Patient's assessment of arthritis pain, PtGA of arthritis, PhGA of arthritis, HAQ-DI, serum CRP) at each time point. • Change from baseline in DAS28 at each time point. • Proportion of patients with Low, Moderate, or High Disease Activity based on DAS28 at each time point. • Proportion of patients fulfilling DAS28 remission criteria at each time point (DAS28<2.6). • Proportion of patients achieving a Good EULAR response (a DAS28 score≤3.2 at the considered visit, together with an improvement from baseline in DAS28>1.2) at each time point. • Change from baseline in SDAI and CDAI at each time point. • Proportion of patients with Low, Moderate, or High Disease Activity based on SDAI and CDAI at each time point. • Proportion of patients fulfilling the ACR/EULAR remission criteria at each time point. |
• Процент пациенти с ACR50 отговор на 13-та седмица • Процент пациенти сACR70 отговор на 13-та седмица • Промяна от изходното ниво на 7-те отделни компонента на критериите на ACR (брой чувствителни/болезнени стави, брой оточни стави, оценка на пациента за артритна болка, PtGA за артрита, PhGA за артрита, HAQ-DI, серумен CRP) във всяка времева точка. • Промяна от изходното ниво в DAS28 във всяка времева точка. • Процент на пациентите с ниска, средна или висока активност на заболяването въз основа на DAS28, във всяка времева точка. • Процент на пациентите, отговарящи на DAS28 критериите за ремисия, във всяка времева точка (DAS28 <2.6). • Процент на пациентите, постигнали добър EULAR отговор (DAS28 оценка 3.2 по време на разглежданата визита, заедно с подобрение от изходното ниво на DAS28> 1.2) във всяка времева точка. • Промяна от изходното ниво в SDAI и CDAI във всяка времева точка. • Процент на пациентите с ниска, средна или висока активност на заболяването въз основа на SDAI и CDAI във всяка времева точка. • Процент на пациентите, отговарящи на ACR/EULAR критериите за ремисия във всяка времева точка. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The ACR50 and ACR70 Responder rate will be both assessed at week 13. All the other secondary endpoints will be assessed at each timepoint. |
Нивата на ACR50 и ACR70 отговора ще бъде оценена в седмица 13. Всички останали вторични крайни точки ще бъдат оценени във всяка времева точка. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Bulgaria |
Czech Republic |
Denmark |
Moldova, Republic of |
Poland |
Romania |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Последна пациентска визита |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 16 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 16 |