| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum resistant ovarian primary peritoneal carcinoma, and fallopian tube cancer patients. |
| Pacientes con carcinoma ovárico, peritoneal primario y de trompas de falopio, resistentes a platino. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Platinum resistant ovarian primary peritoneal carcinoma, and fallopian tube cancer patients. |
| Pacientes con carcinoma ovárico, peritoneal primario y de trompas de falopio resistentes a platino. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070908 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057529 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of the addition of Olaparib to PLD in platinum resistant advanced ovarian cancer patients plus maintenance with Olaparib. The primary endpoint is 6 months progression-free survival rate (PFS6m). |
| Evaluar la eficacia de la adición de Olaparib al tratamiento con DPL, seguido de Olaparib de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario platino-resistente. El objetivo principal es la tasa de supervivencia libre de progresión a 6 meses. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objective(s):
- Objective Response Rate.
- Disease Control Rate.
- Response to treatment according CA-125 levels.
- Progression-free survival.
- Overall survival.
- Health related quality of life.
- Activity of tumor based on the growth modulation index (GMI).
Safety Objective:
To determine the safety and tolerability of olaparib in combination with PLD and as monotherapy in platinum resistant advanced ovarian cancer. |
Objetivos secundarios:
Tasa de respuesta objetiva, definida como respuesta completa o respuesta parcial, en base a criterios RECIST 1.1.
Tasa de control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable), en base a criterios RECIST 1.1.
Respuesta según CA125.
Supervivencia libre de progresión.
Supervivencia post-progresión.
Supervivencia Global.
Calidad de vida.
Índice de modulación de crecimiento.
Objetivo de seguridad:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de olaparib tanto en combinación con DLP como en monoterapia, en pacientes con cáncer de ovario platino-resistente. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| BRCA pathway and defects in homologous recombination repair (HRR).Phosphorylation of γH2AX as a marker of DNA damage. |
| Vía de BRCA y déficit en los mecanismos de recombinación homóloga. Fosforilación de yH2AX como marcador de daño del ADN. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures. Procedures conducted as part of the subject’s routine clinical management
(e.g., blood count, imaging study) and those obtained prior to signing of informed consent may be utilized for screening or for baseline purposes
provided these procedures are conducted as specified in the protocol.
2. Patients with histological or cytological confirmed high grade serous or endometrioid epithelial ovarian cancer, primary peritoneal carcinoma,
fallopian tube cancer and resistant platinum relapse with no prior treatment with PLD for their resistant relapse. Previous treatment with PLD is allowed as long as it was part of one platinum based regimen and the treatment was finalized at least six months previously to inclusion in this trial.
3. Patients must have platinum-resistant disease, defined as progression within <6 months from completion of at least 4 cycles of platinum and up
to 3 prior chemotherapy regimens. Patients should have documented treatment-free interval of ≥6 months following 1st chemotherapy regimen
received. Patients with a deleterious mutation in BRCA are eligible in any case with a resistant relapse including primary resistant relapse.
4. Have measurable disease as defined by RECIST v1.1 Criteria. At least one lesion, not previously irradiated, that can be accurately measured at baseline as ≥ 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have short axis ≥ 15 mm) with computed tomography (CT)
or magnetic resonance imaging (MRI) and which is suitable for accurate repeated measurements.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2.
6. Female patients with > 18 years of age.
7. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined
below: Haemoglobin ≥ 10.0 g/dL; Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; No features suggestive of Myelodysplastic Syndrome/Acute
Myeloid Leukemia on peripheral blood smear; White blood cells (WBC) > 3x109/L; Platelet count ≥ 100 x 109/L; Total bilirubin ≤ 1.5 x institutional
upper limit of normal (ULN); aspartate aminotransferase (AST/SGOT)/ Alaninotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present in which case it must be ≤ 5x ULN. Patients must have creatinine clearance estimated using the Cockcroft-Gault equation of ≥51 mL/min. PLD is metabolised by the liver and
excreted in the bile. Population pharmacokinetic data (in the range of creatinine clearance tested of 30-156 ml/min) demonstrate that PLD
clearance is not influenced by renal function. No pharmacokinetic data are available in patients with creatinine clearance of less than 30 ml/min.
8. Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks.
9. Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment,
confirmed prior to treatment on day 1 Postmenopausal is defined as: Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous
hormonal treatments; luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) levels in the postmenopausal range for women under
50; Radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago; Chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last
menses; or surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
10. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including
undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
11. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests and other study procedures.
12. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≥ 50%. |
1. Haber firmado el consentimiento informado previo a cualquier procedimiento del estudio. Los procedimientos llevados a cabo como parte de la práctica clínica habitual de la paciente (por ejemplo, recuento sanguíneo, estudio de imagen) y realizados antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse para el cribado/screening o los objetivos basales, siempre y cuando estos procedimientos se lleven a cabo tal y como se especifica en el protocolo.
2. Pacientes con cáncer de ovario epitelial, seroso de alto grado o endometroide de alto grado, carcinoma peritoneal primario, o cáncer de trompa de falopio, de alto grado y confirmado por histología o citología, platino-resistente y recaída que no hayan recibido tratamiento previo con DLP. El tratamiento previo con DLP se permite siempre y cuando haya sido parte de un régimen basado en platino y que haya finalizado al menos seis meses antes de la inclusión en este ensayo.
3. Pacientes con enfermedad resistente a platino, entendida como aquella que progresa antes de los 6 meses tras haber completado al menos 4 ciclos con platino y hasta 3 regímenes previos de quimioterapia. Las pacientes deben tener un intervalo libre de tratamiento documentado ≥ a 6 meses tras el primer régimen de quimioterapia recibido. Las pacientes con una mutación deletérea del gen BRCA y recaída platino-resistente, incluyendo la recaída resistente primaria, son elegibles.
4. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1. Debe existir al menos una lesión no previamente irradiada que puede medirse con precisión tanto al inicio del ensayo (basal) como en mediciones repetidas precisas a través de tomografía computarizada o resonancia magnética (RM), con un diámetro máximo ≥ 10 mm (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un diámetro mínimo ≥ 15 mm).
5. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
6. Mujer de > 18 años de edad.
7. Paciente con funciones de médula ósea y orgánicas normales durante los 28 días previos a la administración del tratamiento en estudio, según los siguientes parámetros: Hemoglobina ≥ 10.0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L; Sin evidencia o datos sugestivos de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda en frotis de sangre periférica; Recuento total de leucocitos > 3 x 109/L; Recuento total de plaquetas ≥ 100 x 109/L; Bilirrubina total ≤ 1,5 veces en relación al límite superior de la normalidad según los rangos de laboratorio locales.; Aspartato aminotransferasa /transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa /transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤ 2.5 veces en relación al límite superior de la normalidad según los rangos de laboratorio locales, excepto en casos con metástasis hepáticas en los que los se permiten valores ≤ 5 veces en relación al límite superior de la normalidad. Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 51 mL/min, según la fórmula de Cockcroft-Gault equation. La DLP tiene un metabolismo hepático y es excretada por vía biliar. Datos acumulados sobre la farmacocinética del fármaco (con una depuración de creatinina en el intervalo de 30 a 156 mL/min) demuestran que la depuración del DLP no está influenciada por la función renal. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min.
8. Expectativa de vida ≥ 16 semanas.
9. Estado posmenopáusico o mujeres en edad fértil con evidencia de ausencia de embarazo determinado mediante una prueba de embarazo en orina o sangre durante los 28 días previos al inicio del tratamiento en investigación, confirmado previo al día 1 de tratamiento de ensayo.
Postmenopausia se definirá como: Paciente amenorreica durante al menos un año o más tras finalizar tratamiento hormonal exógeno. Niveles de LH y FSH en el rango postmenopáusico para mujeres por debajo de los 50 años de edad. Ooforectomía inducida por radiación con un intervalo de al menos un año desde la última menstruación. Menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo de al menos un año desde la última menstruación. Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
10. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante el transcurso del estudio, incluyendo recibir el tratamiento y cumplir con las visitas y duración del seguimiento.
11. Voluntad y capacidad de cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Platinum-refractory disease (progression during previous platinum therapy).
2. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both Sponsor staff and/or staff at the study site).
3. Previous enrolment in the present study.
4. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 14 days or five half-lives of a drug (whichever is longer) prior to the first dose of study treatment.
5. Any previous treatment with a PARP inhibitor, including olaparib.
6. Patients with second primary cancer, except: adequately treated non- melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or
other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years.
7. Patients receiving any systemic chemotherapy, radiotherapy (except for palliative reasons), within 2 weeks from the last dose prior to study
treatment (or a longer period depending on the defined characteristics of the agents used). The patient can receive a stable dose of bisphosphonates for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment with study drug.
8. Concomitant use of known CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin
and nelfinavir.
9. Persistent toxicities (>=CTCAE grade 2) with the exception of alopecia, caused by previous cancer therapy.
10. Resting ECG with corrected QT interval (QTc) >470 msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome.
11. Blood transfusions within 28 days prior to study entry.
12. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia.
13. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. The patient can
receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 28 days prior to treatment.
14., Major surgery within 14 days of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
15. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled
infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, unstable spinal cord compression (untreated and unstable for at least 28 days prior to study entry), superior vena cava syndrome, extensive bilateral lung
disease on high-resolution computed tomography (HRCT) scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
16. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
17. Breast feeding women.
18. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV) and are
receiving antiviral therapy.
19. Patients with known active hepatic disease (i.e., Hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids.
20. Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product.
21. Patients with a known hypersensitivity to the combination/comparator agent
22. Patients with uncontrolled seizures.
23. Previous allogeneic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT). |
1. Enfermedad platino-resistente (progresión durante el tratamiento previo con platino).
2. Participación en la planificación y/o desarrollo del estudio (se aplica tanto al personal del promotor y/o del centro participante).
3. Paciente previamente incluida en este estudio.
4. Participación en otros estudios clínico con productos en investigación durante los 14 días previos o el período equivalente a 5 vidas medias del fármaco/producto utilizado (el que sea más largo), previo a la primera dosis del tratamiento en estudio.
5. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluyendo olaparib.
6. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel no-melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cérvix in-situ con tratamiento curativo u otros tumores sólidos con tratamiento curativo, sin evidencia de enfermedad por al menos 5 años.
7. Pacientes que han recibido cualquier tipo de tratamiento con quimioterapia, o radioterapia (excepto radioterapia paliativa) en las 2 últimas semanas desde la última dosis previo al inicio del tratamiento de estudio (o durante un período mayor dependiendo de las características del agente utilizado). La paciente puede recibir una dosis estable de bifosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que este tratamiento haya iniciado al menos 4 semanas previo al inicio del tratamiento con los productos en investigación.
8. Uso concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 tales como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.
9. Toxicidades persistentes (≥ CTCAE grado 2) excepto para la alopecia, causada por la terapia de cáncer anterior.
10. ECG en reposo con QTc> 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
11. Transfusiones de sangre dentro de 28 días antes de la entrada en el estudio.
12. Paciente con historia de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
13. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas incontroladas. No se requiere un escáner para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre y cuando estos se inicien al menos 28 días antes del tratamiento.
14. Cirugía mayor en los 14 días antes de empezar el tratamiento en estudio. Todas las pacientes deben estar recuperadas de los efectos de cualquier cirugía mayor
15. Pacientes de bajo riesgo debido a un alteración médica seria, incontrolada, a una enfermedad sistémica no maligna o a una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, arritmia ventricular incontrolada, infarto de miocardio reciente (dentro de 3 meses), compresión inestable de la médula espinal (no tratada e inestable durante al menos 28 días antes de la entrada al estudio), síndrome de vena cava superior en el HRCT o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
16. Los pacientes incapaces de ingerir la medicación administrada por vía oral y los pacientes con trastornos gastrointestinales que pueden interferir con la absorción de la medicación del estudio.
17. Mujeres lactantes.
18. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral.
19. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
20. Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto.
21. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la combinación / agente comparador.
22. Pacientes con convulsiones incontrolados.
23. Trasplante alogénico de médula ósea previo o doble trasplante de sangre del cordón umbilical. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 6 months progression-free survival rate (PFS6m). |
| Tasa de supervivencia libre de progresión a 6 meses. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective Response Rate
- Disease control rate
- Reponse to treatment according CA-125 levels.
- Progression-free survival at the end of follow up.
- Overall survival
- Health related quality of life
- Activitity of tumour based on the GMI.
- Safety endpoints
-Translational subestudies |
- Tasa de respuesta objetiva
- Tasa de control de la enfermedad
- Respuesta según CA125.
- Supervivencia libre de progresión.
- Supervivencia post-progresión.
- Supervivencia Global.
- Calidad de vida
- Actividad del tumor basado en índice de modulación de crecimiento.
- Variables seguridad
- Estudios traslacionales |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will be visited according the following schema:
1. Every week during the first month of treatment.
2. Every 2 weeks during the second month of treatment.
3. Every 4 weeks from 3 up to 12 months (calculated from first study treatment
administration).
4. Every 12 weeks up to 2 years calculated from first study treatment administration.
5. According local normal clinical practise from 2 years until exitus
Furthermore, the following visits should be done when applicable:
6. At the end of study treatment.
7. Safety visit (after 30 days of end of treatment). |
Una vez se inicie el tratamiento del ensayo, se realizarán visitas:
- semanales durante el primer mes
- cada dos semanas durante el segundo mes
- cada 4 semanas hasta los 12 meses
- cada 12 semanas hasta los 2 años
- tras los dos años, según práctica habitual hasta exitus
Además se deberán llevar a cabo las siguientes visitas:
- Al final del tratamiento de estudio
- Visita de seguridad tras 30 días del fin de tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Health Related Quality of Life |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Trial will be considered closed when the data of the primary and secondary endpoints will be sufficiently prepared for their initial publication. |
| El ensayo se considerará cerrado desde el punto de vista normativo después de que los datos sobre las variables primarias y secundarias estén lo suficientemente preparados para su publicación inicial. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
