| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
subjects in untreated (1st line)* and platinum-based pretreated (2nd and 3rd line) subjects with metastatic or surgically unresectable TCC
*First-line has been finally stopped since 06.01.2020 |
Patienten mit metastasierendem oder inoperablem Urothelkarzinom, in der Erstlinientherapie* bzw. Patienten nach platinbasierter Vortherapie (Zweit- und Drittlinie)
*Der Einschluss von Erstlinienpatienten ist seit dem 06.01.2020 final untersagt. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| untreated (1st line) and platinum-based pretreated (2nd and 3rd line) subjects with metastatic or surgically unresectable TCC |
| Patienten mit metastasierendem oder inoperablem Urothelkarzinom, ohne Vorbehandlung (nach Erstdiagnose) bzw. Patienten nach platinbasierter Vortherapie (Zweit- und Drittlinie) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038514 |
| E.1.2 | Term | Renal pelvis and ureteric cancer transitional cell metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071664 |
| E.1.2 | Term | Bladder transitional cell carcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038509 |
| E.1.2 | Term | Renal pelvis and ureteric cancer metastatic transitional cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10044423 |
| E.1.2 | Term | Transitional cell carcinoma ureter metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10044406 |
| E.1.2 | Term | Transitional cell cancer of renal pelvis and ureter metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038498 |
| E.1.2 | Term | Renal pelvis and ureter transitional cell cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026427 |
| E.1.2 | Term | Malignant neoplasm of renal pelvis and ureter localized transitional cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066752 |
| E.1.2 | Term | Bladder transitional cell carcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026428 |
| E.1.2 | Term | Malignant neoplasm of renal pelvis and ureter metastatic transitional cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10026426 |
| E.1.2 | Term | Malignant neoplasm of renal pelvis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10044428 |
| E.1.2 | Term | Transitional cell carcinoma urethra metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10044419 |
| E.1.2 | Term | Transitional cell carcinoma of the bladder stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071080 |
| E.1.2 | Term | Transitional cell carcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective will be measured by the primary endpoint of ORR (based on investigator assessments). The ORR is based on investigator assessment using RECIST 1.1 of the TITAN-TCC regimen in untreated (1st line) and platinum-based pretreated (2nd and 3rd line) subjects with metastatic or surgically unresectable TCC |
| Das primäre Ziel der klinischen Prüfungwird anhand der objektiven Ansprechrate (Tumor-Response) bestimmt. Die objektive Ansprechrate der abgestuften Immuntherapie wird anhand der RECIST 1.1 Kriterien bei unbehandelten Patienten (Erstlinie) bzw. bei Patienten nach platinbasierter Vortherapie (Zweit- und Drittlinie) mit metastasiertem oder inoperablem Urothelkarzinom zu ermittelt. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• PFS, DOR, Time to Immunotherapy Resistance (TIR) and OS in untreated (1st line) and pretreated (2nd/3rd line) patients, and the overall cohort
• RR, TTR and DOR after nivolumab/ipilimumab combination “boost” for initial SD and PD, respectively
• RR, TTR and DOR after nivolumab/ipilimumab combination “boost” for PD during nivolumab maintenance (including re-treatment)
• Treatment emergent adverse events according to NCI-CTCAE version 4
• To assess the overall safety and tolerability of the TITAN-TCC regimen with ipilimumab dose escalation
• To evaluate Health Related Quality of Life (HRQoL) as assessed by the European Organization for Research and Treatment of Care (EORTC) QLQ-C30
• To assess changes in reported global health outcomes based on the EQ-5D index score
• To monitor immunogenicity of nivolumab and nivolumab/ipilimumab “boosts” with regard to prediction of response as well as immune related adverse events |
•Progressionsfreies Überleben (PFS), Dauer des Ansprechens (DOR) der Zeit bis zur Immuntherapie-Resistenz (TIR ) und der Gesamtüberleben (OS) unbehandelter (Erstlinie) und vorbehandelter (2. und 3. Linie) Patienten und der Gesamtpopulation
•Remissionsrate (RR), der Ansprechzeit (TTR )und der DOR nach Kombination von Nivolumab/Ipilimumab für Patienten mit initial stabiler bzw. progredierenden Erkrankung
•RR, TTR und DOR nach Kombinationszyklen von Nivolumab/Ipilimumab bei Progression während der Nivolumab-Erhaltungstherapie (inklusive Wiederbehandlung)
•Therapiebed. Nebenw. nach NCI-CTC Version 4 zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit
•Sicherheit und Verträglichkeit des TITAN-Regimes mit Ipilimumab-Dosiseskalation
•Gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) anhand „QLQ-C30“
•Ermittlung von Veränderungen auf der Basis des EQ-5D-Index scores
•Immunogenität von Nivolumab und Nivolumab/Ipilimumab im Hinblick auf die Vorhersage des Ansprechens sowie immunbedingte AEs |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Signed Written Informed Consent
a) Subjects or legally acceptable representatives must have signed and dated an IRB/IEC approved written informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines. This must be obtained before the performance of any protocol related procedures that are not part of normal subject care.
b) Subjects or legally acceptable representatives must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory testing, and other requirements of the study.
• Target population:
c) Histological evidence of metastatic or surgically unresectable transitional cell carcinoma of the bladder, urethra, ureter, or renal pelvis. Minor histologic variants of transitional cell carcinoma (e.g. squamous cell, comprising <50 % of the tumor) are acceptable.
d) Subjects must have advanced or surgically unresectable TCC (cT4b, any N or any T, N2-N3 or any M1) without prior systemic therapy (1st line cohort*) or having progressed during or after platinum-based first line therapy and up to 1 further treatment line (2nd and 3rd line cohort). Subjects, who have received neoadjuvant or adjuvant cisplatin based chemotherapy are eligible and considered first line provided that progression has occurred >12 months from last therapy [for chemoradiation and adjuvant treatment] or >12 months from last surgery [for neoadjuvant treatment]; in all other patients who received cisplatin based neoadjuvant and/or adjuvant chemotherapy and progression within 12 months this will be considered one line of therapy.
*First-line has been finally stopped since 06.01.2020
e) KPS of at least 70%
f) Measurable disease as per RECIST v1.1
g) Formalin-fixed paraffin embedded tumor tissue obtained within 2 years prior to screening must be available and received by the central pathology (tumor block is preferred, alternatively 15 unstained slides). Note that:
i. Fine Needle Aspiration [FNA] and bone metastases samples (without soft tissue component) are not acceptable for submission).
ii. Tumor lesions used for newly acquired biopsies should not be target lesions, unless there are no other lesions.
• Age and Reproductive Status
h) Males and Females, 18 years of age
i) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study drug.
j) Women must not be breastfeeding
k) Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to follow instructions for method(s) of contraception for a period of 30 days (duration of ovulatory cycle) plus the time required for the investigational drug to undergo five half lives. The terminal half lives of nivolumab and ipilimumab are up to 25 days and 18 days, respectively. WOCBP should use an adequate method to avoid pregnancy for 23 weeks (30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug.
l) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for a period of 90 days (duration of sperm turnover) plus the time required for the investigational drug to undergo five half lives. The terminal half lives of nivolumab and ipilimumab are up to 25 days and 18 days, respectively. Males who receive nivolumab combined with ipilimumab who are sexually active with WOCBP must continue contraception for 31 weeks (90 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug.
Comment: Azoospermic males and WOCBP who are continuously not heterosexually active are exempt from contraceptive requirements. However, WOCBP must still undergo pregnancy testing as described in this section.
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Unterschriebene schriftliche Einwilligungserklärung
a) Patienten oder deren gesetzliche Vertreter müssen eine von der IRB / EK genehmigte schriftliche Einwilligungserklärung in Übereinstimmung mit den regulatorischen und institutionellen Richtlinien datiert und unterschrieben haben. Dies muss vor der Durchführung der ersten studienbedingten Maßnahme, die nicht Bestandteil der regulären klinischen Routine ist, erfolgen.
b) Patienten oder deren gesetzliche Vertreter müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche wahrnehmen zu können, den Behandlungsplan einzuhalten, sich Laboruntersuchungen zu unterziehen und andere Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Zielpopulation:
c) Histologische Bestätigung eines metastasierenden oder inoperablen Transitionalzellkarzinoms der Blase, der Harnröhre, des Harnleiters oder des Nierenbeckens. Kleinere histologische Abweichungen des Transitionalzellkarzinoms (e.g. Plattenepithel-Zellen, <50% des Tumors umfassend) sind akzeptabel.
d) Die Patienten müssen ein fortgeschrittenes oder inoperables Transitionalzellkarzinom (cT4b, beliebige N oder beliebige T, N2-N3 oder beliebiges M1) ohne vorherige systemische Therapie (Erstlinie*) oder ein Transitionalzellkarzinom während oder nach einer Platin-basierten Erstlinientherapie bzw. einer weiteren Zweitlinientherapie (2. und 3. Linie) haben. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie erhielten, können eingeschlossen werden und gehören zur 1. Linie sofern die Progression > 12 Monate nach der letzten Therapie [für die Radiochemotherapie und die adjuvante Behandlung] oder > 12 Monate nach der letzten Operation [neoadjuvante Behandlung] aufgetreten ist. Bei allen anderen Patienten, die eine Cisplatin-basierte neoadjuvante und / oder adjuvante Chemotherapie erhielten und deren Transitionalzellkarzinom innerhalb der letzten 12 Monaten fortgeschritten ist, wird die Behandlung als eine Linientherapie betrachtet.
*Der Einschluss von Erstlinienpatienten ist seit dem 06.01.2020 final untersagt.
e) Karnofsky Performance Score (KPS) von mindestens 70%.
d) Messbare Läsionen/Tumore gemäß RECIST v1.1.
e) Formalin-fixiertes, Paraffin-eingebettetes Tumorgewebe, welches innerhalb der letzten 2 Jahre vor dem Screening gewonnen wurde, muss zur Verfügung gestellt werden und an das zentrale Referenzlabor (Zentralpathologie) geschickt werden (vorzugsweise als Paraffinblock, alternativ 15 ungefärbte Objektträger).
Anmerkungen:
i. Feinnadelpunktion [FNA] und Proben von Knochenmetastasen (ohne Weichgewebsanteile) sind inakzeptabel.
ii. Zielläsionen sollten nur dann neu biopsiert werden, wenn es keine anderen Läsionen gibt.
Alter und Reproduktionsstatus
h) Männer und Frauen, ≥ 18 Jahre alt.
i) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin Schwangerschaft-Test (minimale Sensitivität 25 IU / L oder äquivalente Einheiten von HCG) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation aufweisen
j) Frauen dürfen nicht stillen.
k) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen empfängnisverhütenden Maßnahmen für einen Zeitraum von 30 Tagen (Dauer des Ovulationszyklus) zustimmen, zuzüglich des Zeitraums, der für das Durchlaufen von fünf Halbwertszeiten der Prüfpräparate notwendig ist. Die biologischen Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen 25 Tage bzw. 18 Tage. WOCBP müssen daher angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen für die Dauer von 23 Wochen (30 Tage plus fünf Halbwertszeiten für Nivolumab) nach der letzten verabreichten Dosis der Prüfmedikation ergreifen.
l) Männer, die sexuell aktiv mit WOCBP sind, müssen empfängnisverhütenden Maßnahmen für einen Zeitraum von 90 Tagen (Dauer der Spermatogenese) zustimmen, zuzüglich des Zeitraums, der für das Durchlaufen von fünf Halbwertszeiten der Prüfpräparate notwendig ist. Die biologischen Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen 25 Tage bzw. 18 Tage.
Männer, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimuab erhalten und sexuell aktiv mit WOCBP sind, müssen daher empfängnisverhütenden Maßnahmen für einen Zeitraum von 31 Wochen (90 Tage zuzüglich des Zeitraums, der für das Durchlaufen von fünf Halbwertszeiten der Prüfpräparate notwendig ist) nach der letzten Dosis des Prüfpräparates anwenden.
Kommentar: Männer mit Azoospermie und WOCBP, die regelmäßig nicht heterosexuell aktiv sind, sind von empfängnisverhütenden Maßnahmen befreit. WOCBP müssen sich jedoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie im oberen Abschnitt beschrieben. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Target Disease Exceptions
a) Any history of or current CNS metastases. Baseline imaging of the brain by MRI (preferred) or CT scan is required within 28 days prior to registration in 2nd/3rd line patients only.
• Medical History and Concurrent Diseases
b) Prior systemic treatment with more than two different chemotherapy regimen (Sequential chemotherapy as a planned sequence to optimize response will count as 1 regimen)
c) Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti CTLA 4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
d) Any active or recent history of a known or suspected autoimmune disease or recent history of a syndrome that required systemic corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or immunosuppressive medications except for syndromes which would not be expected to recur in the absence of an external trigger. Subjects with vitiligo or type I diabetes mellitus or residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring hormone replacement are permitted to enroll.
e) Any condition requiring systemic treatment with corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days prior to first dose of study drug. Inhaled steroids and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
f) Prior malignancy active within the previous 3 years except for
i. locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast.
ii. Patients in active surveillance for prostate cancer
g) Human immunodeficiency virus (HIV) infection or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
h) Any positive test for hepatitis B or hepatitis C virus indicating acute or chronic infection.
i) Known medical condition (eg, a condition associated with diarrhea or acute diverticulitis) that, in the investigator’s opinion, would increase the risk associated with study participation or study drug administration or interfere with the interpretation of safety results.
j) Major surgery (eg, nephrectomy) less than 28 days prior to the first dose of study drug.
k) Anti-cancer therapy less than 28 days prior to the first dose of study drug or palliative, focal radiation therapy less than 14 days prior to the first dose of study drug.
l) Presence of any toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than neuropathy, alopecia and fatigue, that have not resolved to Grade 1 (NCI CTCAE v4) or baseline before administration of study drug.
• Physical and Laboratory Test Findings
m) Any of the following laboratory test findings:
i. WBC < 2,000/mm3
ii. Neutrophils < 1,500/mm3
iii. Platelets < 100,000/mm3
iv. AST or ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN if liver metastases are present)
v. Total Bilirubin > 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
vi. Serum creatinine > 1.5 x upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance < 40 mL/min (measured or calculated by Cockroft-Gault formula):
• Allergies and Adverse Drug Reaction
n) History of severe hypersensitivity reaction to any monoclonal antibody or any constituent of the products.
• Other Exclusion Criteria
o) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
p) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
q) Participation in another clinical intervention trial 30 days prior to registration |
• Ausnahmen von der Zielindikation
a) ZNS-Metastasen in der Anamnese oder zum aktuellen Zeitpunkt. Baseline-Bildgebung des Gehirns mittels MRT (bevorzugt) oder CT-Scan innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung sind für Patienten der 2. und 3. Linie erforderlich
• Anamnese und Begleiterkrankungen
b) Frühere systemische Behandlung mit mehr als zwei verschiedenen Chemotherapieansätzen (Sequentielle Chemotherpie, welche als Sequenz zur Optimierung der Therapieantwort geplant wurde, wird als ein Ansatz gezählt).
c) Frühere Behandlung mit einem anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 oder anti-CTLA-4 Antikörper oder jeglichem anderen Antikörper oder einem Medikament, welches spezifisch die T-Zell-spezifischen kostimulatorischen Signalwege oder „Checkpoint“-Signalwege beeinflusst.
d) Aktive oder aus der Anamnese bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder aus der Anamnese bekanntes Syndrom, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder immunsuppressiven Medikamenten erfordert, mit Ausnahme von Krankheitsbildern, bei denen kein Wiederauftreten in der Abwesenheit eines externen Auslösers erwartet wird. Patienten mit Vitiligo oder Typ-I-Diabetes mellitus oder residualer Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die lediglich eine Hormon-Ersatztherapie erhalten, können eingeschlossen werden.
e) Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfordert. Inhalative Anwendung von Steroiden und Dosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalente zur Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz werden in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunkrankheit zugelassen.
f) Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre Aktivität aufwies.
Ausgenommen sind:
i. Lokal behandelbare Krebsarten, die offenbar geheilt sind, wie Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, oberflächlicher Harnblasenkrebs, oder Karzinoma-in-situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
ii. Patienten in aktiver Überwachung für Prostatakarzinom
g) Infektion mit Human-Immundefizienz-Virus (HIV) - oder bekanntes erworbenes Immundefizienz-Syndrom (AIDS).
h) Jeder positive Test für Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
i) Bekannter medizinischer Zustand (z.B. Zustand in Verbindung mit Durchfall oder akute Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfers, das mit der Studienteilnahme oder mit der Verabreichung der Prüfpräparate assoziierte Risiko erhöhen würde oder die Interpretation der Sicherheitsdaten beeinträchtigen würde.
j) Bedeutende operative Eingriffe (z.B. Nephrektomie) weniger als 28 Tage vor der ersten Gabe des Prüfpräparates.
k) Anti-Krebs-Therapie weniger als 28 Tage vor der ersten Gabe des Prüfpräparates oder palliative, fokale Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor ersten Gabe des Prüfpräparates.
l) Vorhandensein von Toxizitäten (andere als Alopezie), die einer vorausgegangenen Krebs-Therapie zugeschrieben werden und vor der Verabreichung der Studienmedikation auf Stufe 1 (NCI CTCAE v4) oder Ausgangsniveau nicht abgeklungen (zurückgebildet) sind.
• Vitalzeichen und Laborwerte
m) Jeder der folgenden Laborwerte:
i. Leukozyten < 2000 / mm3
ii. Neutrophile < 1500 / mm3
iii. Thrombozyten < 100.000 / mm3
iv. AST oder ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
v. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamt-Bilirubin-Werte <3,0 mg / dl aufweisen dürfen)
vi. Serum-Kreatinin > 1,5 x Normobergrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance < 40 ml / min (gemessen oder berechnet durch die Cockroft-Gault-Formel)
• Allergien und Nebenwirkungen
n) Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf jegliche monoklonale Antikörper oder jegliche Bestandteile der Prüfpräparate in der Anamnese.
• Weitere Ausschlusskriterien
n) Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
o) Personen, die wegen einer Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. infektiösen Erkrankung) hospitalisert sind
p) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| best ORR based on investigator assessment using RECIST 1.1 of the TITAN-TCC regimen in untreated (1st line) and platinum-based pretreated (2nd and 3rd line) subjects with metastatic or surgically unresectable TCC 30 weeks after last patient first treatment |
| die beste objektive Ansprechrate des TITAN-TCC Ansatzes anhand der RECIST 1.1-Kriterien bei unbehandelten (Erstlinie) und Platin-vorbehandelten (2. und 3. Linie) Patienten mit metastasierendem oder inoperablen Transitionalzellkarzinom zu ermitteln 30 Wochen nachdem der letzte Patient die erste Behandlung bekommen hat |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 weeks after last patient first treatment |
| 30 Wochen nachdem der letzte Patient die erste Behandlung bekommen hat |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS, DOR, Time to Immunotherapy Resistance (TIR) and OS in untreated (1st line) and pretreated (2nd/3rd line) patients, and the overall cohort
• RR, TTR and DOR after nivolumab/ipilimumab combination “boost” for initial SD and PD, respectively
• RR, TTR and DOR after nivolumab/ipilimumab combination “boost” for PD during nivolumab maintenance (including re-treatment)
• Treatment emergent adverse events according to NCI-CTCAE version 4
• To assess the overall safety and tolerability of the TITAN-TCC regimen with ipilimumab dose escalation
• To evaluate Health Related Quality of Life (HRQoL) as assessed by the European Organization for Research and Treatment of Care (EORTC) QLQ-C30
• To assess changes in reported global health outcomes based on the EQ-5D index score
• To monitor immunogenicity of nivolumab and nivolumab/ipilimumab “boosts” with regard to prediction of response as well as immune related adverse events |
•Progressionsfreies Überleben (PFS), Dauer des Ansprechens (DOR) der Zeit bis zur Immuntherapie-Resistenz (TIR ) und der Gesamtüberleben (OS) unbehandelter (Erstlinie) und vorbehandelter (2. und 3. Linie) Patienten und der Gesamtpopulation
•Remissionsrate (RR), der Ansprechzeit (TTR )und der DOR nach Kombination von Nivolumab/Ipilimumab für Patienten mit initial stabiler bzw. progredierenden Erkrankung
•RR, TTR und DOR nach Kombinationszyklen von Nivolumab/Ipilimumab bei Progression während der Nivolumab-Erhaltungstherapie (inklusive Wiederbehandlung)
•Therapiebed. Nebenw. nach NCI-CTC Version 4 zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit
•Sicherheit und Verträglichkeit des TITAN-Regimes mit Ipilimumab-Dosiseskalation
•Gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) anhand „QLQ-C30“
•Ermittlung von Veränderungen auf der Basis des EQ-5D-Index scores
•Immunogenität von Nivolumab und Nivolumab/Ipilimumab im Hinblick auf die Vorhersage des Ansprechens sowie immunbedingte AEs |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 68 months |
| nach 68 Monaten |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Letzter Besuch des letzten Patienten |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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