| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prophylaxis of Influenza |
| Profilassi dell’influenza |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of Influenza (flu) Infection |
| Prevenzione dell’infezione da influenza |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022005 |
| E.1.2 | Term | Influenza viral infections |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate in children 6-35 months of age the absolute efficacy of QIV in the prevention of symptomatic influenza infection due to any circulating seasonal influenza strain compared to a non-influenza vaccine. |
| Dimostrare nei bambini tra 6 e 35 mesi di età l’efficacia assoluta del vaccino antinfluenzale quadrivalente (QIV) nella prevenzione dell’infezione da influenza sintomatica dovuta a qualsiasi ceppo influenzale stagionale rispetto a un vaccino non antinfluenzale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Demonstrate the absolute efficacy of QIV in the prevention of symptomatic influenza infection of antigenically-matching influenza strains compared to a non-influenza vaccine
-Describe the immunogenicity of each of the strains in QIV with respect to HI in all subjects and VN and NI antibody titers in randomized population subsets.
-Describe CMI for a subset of subjects at selected sites
-Describe Year 2 baseline and post-vaccination immunogenicity for each of the strains in QIV with respect to HI in all subjects and NI and VN in random population subsets of subjects exposed to QIV in Year 1 and who will receive revaccination
-Evaluate the occurrence of all-cause mortality, hospitalization, ILIs, all-cause pneumonia and otitis media in the QIV group compared with the non-influenza vaccine control groups
-Explore potential immunological correlates of protection based on determined HI antibody titers and RT-PCR outcomes
-Evaluate healthcare utilization and health economic outcomes |
-Dimostrare l’efficacia assoluta del QIV nella prevenz dell’infez da influenza sintomatica di ceppi influenz antigenicamente corrispondenti rispetto a un vaccino non antinfluenz.
-Descrivere l’immunogenicità di ogni ceppo del QIV relativam all’inibizione dell’emoagglutinina (HI) in tutti i soggetti e ai titoli anticorpali di neutralizzaz del virus (VN) e di inibiz della neuraminidasi (NI) in sottogruppi casuali della popolaz.
-Descrivere l’immunità cellulo-mediata (CMI) per un sottogruppo di soggetti presso centri preselezionati.
-Descrivere l’immunogenicità al basale e post-vaccinaz all’Anno 2 per ciascun ceppo del QIV relativamente all’HI in tutti i soggetti e a NI e VN in sottogruppi casuali di popolazione di soggetti esposti al QIV nell’Anno 1 e che saranno rivaccinati.
-Valutare gli episodi di mortalità per tutte le cause, ricovero, malattie simil-influenzali, polmonite e otite media per tutte le cause nel gruppo con QIV rispetto ai gruppi di controllo con vaccino non antinfl |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female subjects between, and including, 6 and 35 months* of age at Day 1 and in stable health as judged by medical history, physical examination and clinical judgment of the Investigator. Subjects may have underlying chronic disorders as long as their symptoms/signs are controlled and yearly (seasonal) influenza vaccination is not recommended as a result of the underlying condition. If at the time of enrolment the subject has been on medication for a pre-existing condition, the dose must have been stable for at least three months.
2.Subjects who are 6-24 months of age at Day 1 should have been born at full term of pregnancy (≥ 37 weeks gestation) and with a birth weight of ≥ 2.5 kg.
3.Written informed consent obtained from the parent(s)/LAR(s) of the subject.
4.Subject and parent or other legally acceptable representative are able and willing to attend all scheduled visits and to comply with all trial procedures.
* The age range for enrollment may be restricted at a country/region/site level if none of the non-influenza control vaccines can be used in one or more age groups.
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1. Soggetti di ambo i sessi tra i 6 e i 35 mesi (compresi) di età* al Giorno 1 e in condizioni di salute stabili in base all’anamnesi medica, all’esame obiettivo e al giudizio clinico dello sperimentatore. I soggetti possono presentare disturbi cronici di base, purché i sintomi/segni siano controllati e il vaccino antinfluenzale annuale (stagionale) non sia consigliato a causa della condizione di base. Se al momento dell’arruolamento il soggetto è trattato farmacologicamente per una condizione preesistente, la dose deve essere stata stabile per almeno tre mesi.
2. I soggetti di età compresa tra 6 e 24 mesi al Giorno 1 devono essere nati a termine (≥37 settimane di gestazione) e con un peso alla nascita ≥2,5 kg.
3. Consenso informato scritto ottenuto dai genitori/LAR del soggetto.
4. Il soggetto e il genitore o il rappresentante legalmente accettabile sono disposti e in grado di partecipare a tutte le visite programmate e di rispettare tutte le procedure della sperimentazione.
* La fascia di età per l’arruolamento può essere limitata a livello di Paese/regione/centro se nessuno dei vaccini di controllo non antinfluenzali può essere impiegato in una o più fasce di età.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Child in care
2.History of allergy to egg, chicken proteins, or other vaccine components.
3.History of serious adverse reaction to any vaccine.
4.History of Guillain-Barré syndrome.
5.Chronic administration (defined as more than 14 days) of immunosuppressants or other immune modifying medication within three months prior to the first vaccine dose or planned use thereof during the study. Topical use of corticosteroids (e.g., cream, ocular drops, inhalation and intranasal sprays), within the dosage noted on the product label, is allowed.
6.Administration of immunoglobulins and/ or any blood products within 3 months preceding the first dose of study vaccine or planned administration during the study period.
7.Use of cytotoxic drugs, anticancer chemotherapy or radiation therapy.
8.Any confirmed or suspected immunosuppressive or immunodeficient condition (including human immunodeficiency virus [HIV]), based on medical history and physical examination.
9.Being a solid organ or bone marrow/stem cell transplant recipient.
10.Ongoing aspirin therapy (to avoid cases of Reye’s syndrome).
11.Receipt of an influenza vaccine ever before or having been diagnosed with influenza (confirmed by laboratory or rapid influenza diagnostic tests) ever before.
12.Receipt of any vaccine (including routine childhood vaccines) within 28 days prior to study vaccination or planned vaccination within 28 days following each study vaccination.
13.Planned administration of any influenza vaccine (other than the study vaccination) during the entire study period.
14.Children with underlying illness who are at risk of complications of influenza and children for whom yearly (seasonal) influenza vaccination is recommended in their respective country.
15.Having fever and/or an acute disease or infection on the day of first study vaccination. Fever is defined as a body temperature ≥ 38.0oC measured rectally (preferred method) or anxillary ≥ 37.5 oC (if rectal method is not possible, e.g. because of medical reason).
16.Any condition that in the opinion of the Investigator would pose a health risk to the subject if enrolled or could interfere with the evaluation of the vaccine including (but not limited to) bleeding disorder, immunodeficiency, seizure disorder, acute or progressive hepatic, renal, neurological or neuromuscular disease.
17.Participation in the study prevents the receipt of scheduled routine childhood vaccinations or leads to deviations from recommended vaccination schedule which would have a medical impact.
Addtional exlcusion criteria described in the Protocol section 5.2 would apply for non-influenza vaccines |
1. Bambino in trattamento
2. Anamnesi di allergia alle uova, alle proteine di pollo o ad altri componenti del vaccino.
3. Anamnesi di reazione avversa seria a qualsiasi vaccino.
4. Anamnesi di sindrome di Guillain-Barré.
5. Somministrazione cronica (definita come più di 14 giorni) di immunosoppressori o altri farmaci immunomodificanti entro tre mesi prima della prima dose di vaccino o uso programmato di tali farmaci durante lo studio. È consentito l’uso topico di corticosteroidi (ad esempio, crema, gocce oculari, spray per inalazione e intranasali) entro il dosaggio riportato sull’etichetta del prodotto.
6. Somministrazione di immunoglobuline e/o qualsiasi emoderivato entro i 3 mesi precedenti la prima dose del vaccino dello studio o la somministrazione pianificata di tali prodotti durante il periodo dello studio.
7. Uso di farmaci citotossici, chemioterapia o radioterapia antitumorale.
8. Qualsiasi condizione immunosoppressiva o immunodeficiente (compreso il virus da immunodeficienza umana [HIV]) confermata o sospetta, sulla base dell’anamnesi medica e dell’esame obiettivo.
9. Precedente trapianto di organo solido o di midollo osseo/cellule staminali.
10. Terapia con aspirina in corso (per evitare i casi di sindrome di Reye).
11. Somministrazione precedente di un vaccino antinfluenzale o precedente diagnosi di influenza (confermata da test diagnostici di laboratorio o rapidi per l’influenza).
12. Somministrazione precedente di qualsiasi vaccino (compresi i vaccini pediatrici di routine) entro 28 giorni prima della vaccinazione dello studio o vaccinazione programmata entro 28 giorni dopo ogni vaccinazione dello studio.
13. Somministrazione programmata di qualsiasi vaccino antinfluenzale (diverso dalla vaccinazione dello studio) durante l’intero periodo dello studio.
14. Bambini con malattia di base che sono a rischio di complicanze dell’influenza o bambini per i quali è consigliata la vaccinazione antinfluenzale annuale (stagionale) nei rispettivi Paesi.
15. Presenza di febbre e/o malattia acuta o infezione il giorno della prima vaccinazione dello studio.
- La febbre è definita come una temperatura corporea ≥38,0 oC misurata per via rettale (metodo preferito) o ≥37,5 oC misurata per via ascellare (se il metodo rettale non è possibile, ad esempio per motivi medici).
16. Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la salute del soggetto se arruolato o che potrebbe interferire con la valutazione del vaccino, compresi (a titolo esemplificativo ma non esaustivo) i disturbi emorragici, l’immunodeficienza, i disturbi convulsivi, una malattia epatica renale, neurologica o neuromuscolare acuta o progressiva.
17. La partecipazione allo studio impedisce la somministrazione delle vaccinazioni pediatriche di routine programmate o provoca deviazioni dal programma di vaccinazioni consigliate che potrebbero avere delle ripercussioni mediche.
Criteri di esclusione aggiuntivi descritti nel protocollo sez. 5.2 sono applicabili per i vaccini non antinfluenzali
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary efficacy endpoint: First occurrence of reverse transcription RT-PCR confirmed influenza A and/or B illness of any severity due to any circulating seasonal influenza strain |
| Endpoint primario di efficacia: Primo episodio di malattia da influenza A e/o B di qualsiasi gravità confermata da trascrittasi inversa RT-PCR dovuta a qualsiasi ceppo influenzale stagionale circolante |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between 28 days following the second vaccine administration and the end of the influenza surveillance period. |
| tra i 28 giorni successivi alla seconda somministrazione di vaccino e la fine del periodo di sorveglianza dell’influenza. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints concern:
1.First occurrence of cell culture-confirmed influenza A and/or B illness of any severity due to antigenically-matching influenza strains occurring between 28 days following the second vaccine administration and the end of the influenza surveillance period.
2.All-cause mortality, hospitalization, ILIs, all-cause pneumonia and otitis media.
3.Post-vaccination geometric mean HI (all subjects), VN and NI antibody (random population subsets) titers and change from baseline against the four vaccine strains.
4.Seroconversion rates and geometric mean fold increases for HI (all subjects), VN and NI (randomized sample) for the four vaccine strains.
5.Post-vaccination CMI values and change from baseline for a subset of subjects at selected sites.
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Endpoint secondari di efficacia:
1. Primo episodio di malattia da influenza A e/o B di qualsiasi gravità confermata da coltura cellulare dovuta a ceppi influenzali antigenicamente corrispondenti, verificatosi tra i 28 giorni successivi alla seconda somministrazione di vaccino e la fine del periodo di sorveglianza dell’influenza.
2. Mortalità per tutte le cause, ricovero, ILI, polmonite per tutte le cause e otite media.
3. HI medio geometrico post-vaccinazione (tutti i soggetti), titoli anticorpali di VN e NI (sottogruppi casuali di popolazione) e variazione dal basale rispetto ai quattro ceppi di vaccino.
4. Tassi di sieroconversione e incrementi medi geometrici per HI (tutti i soggetti) VN e NI (campione randomizzato) per i quattro ceppi di vaccino.
5. Valori CMI post-vaccinazione e variazione rispetto al basale per un sottogruppo di soggetti presso centri selezionati.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Between 28 days following the second vaccine administration and the end of the influenza surveillance period.
Others: As soon as these occur
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tra i 28 giorni successivi alla seconda somministrazione di vaccino e la fine del periodo di sorveglianza dell’influenza.
Altri: non appena questi si verificano
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| immunogenicità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| in cieco per l’osservatore |
| Observer-blind |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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