| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chagas disease (CD) is a disease caused by Trypanosoma cruzi, ranking among the world’s most neglected diseases. There is significant associated morbidity and mortality, particularly in chronic phase with target organ involvement. In Latin America, 21 countries are endemic for CD with an estimated 70 million people at risk. Spain has an estimated 46,000 people infected. The current treatment for CD has significant limitations and new therapeutic options are urgently needed. |
| La enfermedad de Chagas es causada por Trypanosoma cruzi, clasificándose entre las enfermedades globales más desatendidas. Hay significativa morbimortalidad asociada, particularmente en fase crónica con afectación de órgano diana. En América Latina, 21 países son endémicos con un estimado de 70 millones de personas en riesgo. En España, se estiman 46.000 personas infectadas. El tratamiento actual tiene limitaciones significativas y se necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chagas disease is a disease caused by a parasite, leading to significant heart, digestive problems and mortality, particularly in its chronic phase. New treatment options are urgently needed. |
| La enfermedad de Chagas es causada por un parásito, llevando a problemas cardíacos, digestivos y mortalidad, en especial en fase crónica. Se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Parasitic Diseases [C03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of alternative dosing regimens of orally administered FEXI in individuals with chronic indeterminate CD, by determining the proportion of patients who convert from positive to negative in serial, qualitative PCR test results (3 negative PCR results) at end of treatment (EOT) and sustain parasitological clearance at 4 months of follow-up, in comparison to historical placebo control. |
| Determinar la eficacia de pautas posológicas alternativas de FEXI administrado por vía oral en personas con EC indeterminada crónica mediante el análisis de la proporción de pacientes que pasan de ser positivos a negativos en PCR cualitativas seriadas (3 resultados negativos) al final del tratamiento (FT) y que mantienen la eliminación parasitológica a los 4 meses de seguimiento en comparación con un control histórico de placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To measure the reduction in parasite load at weeks 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12 and at 4, 6 and 12-months follow-up, as measured by quantitative PCR.
• To assess the time to parasite DNA clearance (below the quantitative PCR Limit of Detection [LOD]) for each of the regimens
• To explore the sustained parasitological response at week 12, and 4, 6 and 12 months for each of the regimens, in comparison with BZN historical control.
• To assess the time to sustained clearance of parasitemia for each of the treatment regimens.
• To determine the efficacy of the different dosing regimens in individuals with chronic indeterminate CD, by determining the proportion of patients who convert from positive to negative in serial, qualitative PCR test results (3 negative PCR results) at EOT, in comparison with historical placebo control. [...] |
• Medir la reducción de la parasitemia en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10 y 12, y los meses 4, 6 y 12 de seguimiento, determinada mediante PCR cuantitativa.
• Evaluar el tiempo hasta la eliminación del ADN parasitario (por debajo del límite de detección [LD] de la PCR cuantitativa) con cada pauta
• Explorar la respuesta parasitológica mantenida en la semana 12 y a los 4, 6 y 12 meses de cada pauta, en comparación con un control histórico de BZN.
• Evaluar el tiempo hasta el aclaramiento mantenido de la parasitemia con cada pauta de tratamiento.
• Determinar la eficacia de las distintas pautas posológicas en personas con EC indeterminada crónica analizando la proporción de pacientes que pasan de ser positivos a negativos en PCR cualitativas seriadas (3 resultados negativos) en el FT, en comparación con un control histórico de placebo. [...] |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of T. cruzi infection by:
• Serial qualitative PCR (three samples collected over a single day, at least one of which must be positive),
AND
• Conventional serology (a minimum of two positive tests must be positive [Conventional ELISA, Recombinant Elisa and/or IIF)
2. Women in reproductive age must have a negative serum pregnancy test at screening, must not be breastfeeding, must consistently use a highly effective contraceptive method until end of treatment and estimated FEXI, M1 and M2 clearance (total of 21 days). After this, contraception is no longer required.
3. Normal ECG (Heart rate: 50-100bpm; PR ≤200 msec, QRS <120 msec, and QTc ≥350msec and ≤450 msec interval durations) at screening
4. 24 hour Holter-monitoring with no clinically relevant arrythmias (defined as Ventricular Tachycardia (defined as >3 ventricular beats with >100bpm); Sustained Accelerated Idio-Ventricular rhythm (defined as >30 seconds duration and HR: 50bpm<HR<100bpm); frequent Ventricular Premature Beats (10/hour); Atrial Fibrillation/flutter; Mobitz type 2 second degree AV block; High degree and complete AV block; Bradycardia episodes <40bpm) |
1. Diagnóstico confirmado de infección por T. cruzi:
o PCR cualitativa seriada (tres muestras recogidas en un solo día, siendo positiva al menos una de ellas)
Y
o Serología convencional (mínimo de dos pruebas positivas [ELISA convencional, ELISA recombinante y/o IFI)
2. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero durante la selección, deberán no estar dando el pecho y deberán usar sistemáticamente un método anticonceptivo muy eficaz hasta el final del tratamiento y eliminación de FEXI, M1 y M2 (total de 21 días). Después de esto, ya no se precisará anticoncepción.
3. ECG normal (Frecuencia cardíaca: 50-100bpm; PR ≤ 200 ms, QRS < 120 ms y QTc ≥ 350 ms y ≤ 450 ms) en la selección
4. Monitorización Holter de 24 horas sin arritmias clínicamente relevantes (definida como taquicardia ventricular (definida como >3 latidos ventriculares con >100bpm), ritmo idioventricular acelerado sostenido (definido como >30 segundos de duración y HR: 50bpm<HR<100bpm); latidos ventriculares prematuros frecuentes (10/hora); fibrilación auricular/aleteo auricular; Bloqueo AV de segundo grado de Mobitz tipo 2; Bloqueo AV de grado alto y completo; Episodios de bradicardia <40bpm) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Signs and/or symptoms of chronic cardiac and/or digestive form of CD (as per Study Manual of Operations).
• History of cardiomyopathy, heart failure, or ventricular arrhythmia.
• History of digestive surgery or mega syndromes.
• Personal or family history of mental disability, suicidal tendencies or any other neuropsychiatric disorders, including previous treatment for anxiety or depression.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS – Appendix 1) self-assessment score >11 in each of the sub-scales. (Note: If HADS score >11, retesting would be allowed before after a minimum period of 15 days and referral to counseling/evaluation.)
• Any other acute or chronic health conditions that, in the opinion of the PI, may interfere with the efficacy and/or safety evaluation of the trial drug (such as acute infections, history of HIV infection, diabetes, uncontrolled systolic/diastolic blood pressure, liver, and renal diseases requiring medical treatment).
• Laboratory test values considered clinically significant or out of the allowable range at selection period as follows:
o Total WBC must be within the normal range, with an acceptable margin of +/- 5% (3,800 – 10,500 / mm3).
o Platelets must be within the normal range up to 550,000/mm3
o Total bilirubin must be within the normal range
o Transaminases (ALT and AST) must be within the normal range, with an acceptable margin of 25% above the upper limit of normality (ULN), < 1.25 x ULN.
o Creatinine must be within an acceptable margin of 10% above the ULN, <1.10 x ULN.
o Alkaline phosphatase must be within the normal range up to Grade 1 CTCAE (<,2.5 x ULN)
o GGT must be within the normal range up to 2x ULN.
o Fasting glucose (minimum of 8 hours from latest meal) must be within the normal range
o Electrolytes (Ca, Mg, K) must be within the normal range
o Hepatitis screen must be negative for acute and/or chronic infection (Hepatitis A antibody, IgM; Hepatitis B surface Ag, Hepatitis B core antibody, IgM/IgG, anti-HBs; Hepatitis C antibody)
If the results of the blood tests (hematology and biochemistry) are out of the ranges defined above, but within the limits of CTCAE (version 4.03) Grade 1, and this laboratory finding is considered as non-clinically significant, a new sample can be collected for a retest. Only one retest will be allowed within the screening period.
If the result of the retest is within the margins defined above, the Investigator will review the parameter(s) together with all other medical information available (medical history, clinical examinations, vital signs, etc.) and upon his/her medical judgement will decide if the patient is eligible or not for trial randomization.
• Any condition that prevents the patient from taking oral medication.
• Patients with any contra-indication (known hypersensitivity) to any nitroimidazoles, e.g. metronidazole
• Patients with history of allergy (serious or not), allergic skin rash, asthma, intolerance, sensitivity or photosensitivity to any drug
• Any concomitant use of allopurinol, antimicrobial, or anti-parasitic agents and/or of herbal medicines, food supplements and energetic drinks
• Any concomitant medication with drug known risk of Torsade de Pointe, according AZCERT and SADS foundation (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Any planned surgery likely to interfere with the trial conduction and/or treatment evaluation
• Unlikely to return for study visits, comply with study treatment and co-operate with the trial-related procedures.
• Any previous participation in any clinical trial for Chagas Disease treatment evaluation
• Participation in another trial at the same time or within 3 months prior to selection (according to local regulations) |
• Signos y/o síntomas de la forma crónica cardiaca y/o digestiva de EC (según el Manual de Operaciones del Estudio).
• Antecedentes de miocardiopatía, insuficiencia cardiaca o arritmia ventricular.
• Antecedentes de cirugía digestiva o megasíndromes.
• Antecedentes personales o familiares neuropsiquiátricos, discapacidad mental, tendencias suicidas o cualquier otro trastorno psiquiátrico, incluidos los de tratamientos ansiolíticos o antidepresivos.
• Puntuación ≥ 11 en la autoevaluación de cada una de las subescalas de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (EHAD - Apéndice 1). (Nota: si la puntuación de HADS>11, se permitiría el retest tras un período mínimo de 15 días y la derivación a consejería/evaluación).
• Cualquier otra enfermedad aguda o crónica que, en opinión del IP, pueda interferir con la evaluación de la eficacia o de la seguridad del fármaco del ensayo (como infecciones agudas, antecedentes de VIH, diabetes, presión arterial sistólica/diastólica no controlada y patologías hepáticas o renales que precisen tratamiento médico).
• Valores analíticos considerados clínicamente significativos o fuera del rango permisible en el periodo de selección como se expone a continuación:
o Los leucocitos totales deben estar dentro del rango normal, siendo aceptables los márgenes de +/- 5 % (3800 – 10.500/mm3).
o Las plaquetas deben estar dentro del rango normal hasta un máximo de 550.000/mm3
o La bilirrubina total debe estar dentro del rango normal
o Las transaminasas (ALT y AST) deben estar dentro del rango normal, con un margen aceptable del 25% por encima del límite superior normal (LSN), ≤ 1,25 x LSN.
o La creatinina debe estar dentro de un margen aceptable del 10% por encima del LSN, ≤ 1,10 x LSN.
o La fosfatasa alcalina debe estar dentro del rango normal hasta el grado 1 de los CTCAE (≤ 2,5 x LSN)
o La GGT debe estar dentro del rango normal hasta un máximo de 2 x LSN.
o La glucosa en ayunas (mínimo 8 horas desde la última comida) debe estar dentro del rango normal.
o Los electrólitos (Ca, mg, K) deben estar dentro del rango normal.
o Las pruebas de hepatitis deben ser negativas para infección aguda y/o crónica (anticuerpos IgM de la hepatitis A, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos IgM/IgG contra el antígeno nuclear de la hepatitis B, anti-HBs, anticuerpos de la hepatitis C)
Si los resultados de los análisis de sangre (hematología y bioquímica) están fuera de los rangos definidos anteriormente pero dentro de los límites del grado 1 de los CTCAE (versión 4.03) y el resultado analítico se considera que carece de importancia clínica, podrá extraerse una nueva muestra para analizarla de nuevo. Solo se permitirá una repetición del análisis dentro del periodo de selección.
Si el resultado de la repetición del análisis está dentro de los márgenes definidos anteriormente, el investigador repasará los parámetros junto con toda la información médica disponible (antecedentes médicos, exploraciones clínicas, constantes vitales, etc.) y, basándose en su criterio clínico, decidirá si el paciente es elegible o no para ser aleatorizado en el ensayo.
• Todo trastorno que le impida al paciente tomar la medicación por vía oral.
• Pacientes con cualquier contraindicación (hipersensibilidad conocida) a cualquiera de los nitroimidazoles como, por ejemplo, metronidazol
• Pacientes con antecedentes de alergia (grave o no), exantema alérgico, asma, intolerancia y sensibilidad o fotosensibilidad a cualquier medicamento
• Uso concomitante de alopurinol, antimicrobianos o antiparasitarios y/o de medicamentos a base de plantas, suplementos alimenticios y bebidas energéticas
• Sin medicamentos concomitantes con fármacos de riesgo conocido de Torsade de Pointes, según AZCERT y SADS Foundation (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Cirugía prevista que probablemente interfiera con la realización del ensayo y/o la evaluación del tratamiento
• Poca probabilidad de regresar a las visitas de estudio, cumplir con el tratamiento del estudio y colaborar con los procedimientos relacionados con el estudio.
• Participación previa en cualquier ensayo clínico para evaluar un tratamiento de la enfermedad de Chagas
• Participación en otro estudio al mismo tiempo o en los 3 meses previos a la selección (según la legislación local).
Se deben excluir los sujetos con trastornos orgánicos o psiquiátricos graves que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o interferir con la interpretación de sus resultados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Parasitological response as determined by serial negative qualitative PCR results (3 negative PCR results, from 3 samples to be collected in the same day) at EOT and sustained parasitological clearance until 4-months follow-up.
For efficacy assessments, the EOT of each treatment arm will be defined in accordance to the duration of the allocated treatment regimen. Sustained response will be assessed in all treatment arms using the same number of PCR samples (i.e., EOT; 12 weeks; and 4 months).
Key safety criteria:
• Incidence and severity of adverse events (clinical, laboratory measurements, and ECG)
• Incidence of SAEs, Adverse Events of Special Interest (AESIs) and/or adverse events leading to treatment discontinuation
Safety will be assessed through routine monitoring of adverse events, evaluation of hematological and blood chemistry values, regular measurement of vital signs, physical examination, and conduct of ECGs at selected trial visits (according to the trial schedule).
Key pharmacokinetics (PK) endpoints:
• Blood level concentrations will be determined at D0 (pre-dose), after first day of treatment administration (day 1, up to two samples post-dose), at day 2 and day 3, at steady-state and elimination phase (week 2-10);
• Population pharmacokinetic parameters will include: AUC, Cmax, Cmin, CL, Vd, and t1/2.
On day 1 to 3, patients will undergo sampling at a randomly selected time-point to allow population PK analysis. An additional PK sample will be obtained on Day 1 in patients who accept and as trial logistics allow. Actual time of sampling will be recorded in all cases, as well as time of treatment administration.
Covariates to be evaluated: age, body mass index, and parasite load at baseline, gender. |
• La respuesta parasitológica, determinada por los resultados negativos de PCR cualitativas seriadas (3 PCR negativas de 3 muestras que se obtendrán el mismo día) en el FT y eliminación parasitológica mantenida hasta los 4 meses de seguimiento.
Para las valoraciones de la eficacia, el FT de cada grupo de tratamiento se definirá de acuerdo con la duración de la pauta terapéutica en cuestión. La respuesta sostenida se valorará en todos los grupos de tratamiento con el mismo número de muestras para PCR (es decir, FT, 12 semanas y 4 meses).
Criterio de valoración principal de la seguridad:
• Incidencia y gravedad de acontecimientos adversos (clínicos, analíticos y electrocardiográficos)
• Incidencia de AAG, Acontecimientos Adversos de Especial Interés (AAEI) y/o acontecimientos adversos causantes de la suspensión del tratamiento
La seguridad se evaluará mediante la vigilancia rutinaria de acontecimientos adversos, la evaluación de los valores hematológicos y de bioquímica hemática, la toma periódica de las constantes vitales, las exploraciones físicas y la realización de ECG en determinadas visitas (conforme al calendario del ensayo).
Principales criterios de valoración farmacocinéticos (FC)
• Las concentraciones hemáticas se determinarán el D0 (antes de la dosis), después del primer día de tratamiento (día 1, hasta 2 muestras después de la dosis), los días 2 y 3 y en la fase de equilibrio estable y eliminación (semanas 2-10)
• Los parámetros farmacocinéticos poblacionales serán: AUC, Cmáx, Cmín, CL, Vd y t1/2.
Los días 1 a 3, los pacientes se someterán a muestreo en un momento seleccionado de forma aleatoria para permitir el análisis FC de la población. Se obtendrá una muestra FC adicional el día 1 en los pacientes que acepten y como lo permita la logística de ensayos. El tiempo real de muestreo se registrará en todos los casos, así como el tiempo de administración del tratamiento.
Se evaluarán estas covariables: edad, índice de masa corporal y parasitemia basal, y género. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Sustained parasitological response will be determined from EOT until 4-months follow-up (with evaluations at weeks 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12, and at 4 months). |
| La respuesta parasitológica sostenida se determinará a partir de la EOT hasta el seguimiento de 4 meses (con evaluaciones a las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12, y a los 4 meses). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Parasite reduction ratio at D, D2 and -D3.
• Parasite clearance at weeks 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12, and at 4, 6 and 12-months follow-up as measured by qualitative PCR.
• Change in parasite load over time assessed at weeks 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12, and at 4, 6 and 12-months follow-up as measured by quantitative PCR.
• Serological response by conventional serology assessed at 12 months of follow up and non-conventional serology assessed at week 12, and 4, 6 and 12-months of follow up (changes in titters over time) |
• Porcentaje de reducción de parásitos en el D, D2 y D3.
• Eliminación de la parasitemia en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10 y 12, y los meses 4, 6 y 12 de seguimiento, determinada mediante PCR cualitativa.
• Variación de la parasitemia con el tiempo, evaluada en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10 y 12, y los meses 4, 6 y 12 de seguimiento, determinada mediante PCR cuantitativa.
• Respuesta serológica mediante serología convencional evaluada a los 12 meses de seguimiento y serología no convencional en la semana 12 y a los 4, 6 y 12 meses de seguimiento (variación de títulos con el tiempo). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Parasitological endpoints will be assessed on weeks 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12, and at 4, 6 and 12-months follow-up.
• Serological endpoints will be assessed baseline and at 12 months, in the case of conventional serology; and at week 12, and 4, 6 and 12-months of follow up (changes in titters over time) in the case of non-conventional serology. |
• Las variables parasitológicas se evaluarán en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12 ya los 4, 6 y 12 meses de seguimiento.
• Los criterios de valoración serológicos serán evaluados a nivel basal ya los 12 meses, en el caso de la serología convencional; Y en la semana 12 y 4, 6 y 12 meses de seguimiento (cambios en las titulaciones en el tiempo) en el caso de la serología no convencional. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of participation of a study patient is defined as the time of study database lock. End of study is defined as the moment of availability of clinical study report. A period of less 3 months is envisaged between LVLS and clinical study report. Chagas disease is a chronic disease with long evolution and this period does not impact patient management. |
| El final de la participación de un paciente de estudio se define como el tiempo de bloqueo de la base de datos. Fin del estudio se define como el momento de disponibilidad del informe del estudio clínico. Se prevé un período de menos 3 meses entre LVLS y el informe del estudio clínico. La enfermedad de Chagas es una enfermedad crónica con una larga evolución y este período no afecta el manejo del paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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