| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation |
| Leucemia mieloide aguda con una mutación de IDH1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute myeloid leukemia (cancer of the myeloid line of blood cells, characterized by the rapid growth of abnormal white blood cells that build up in the bone marrow) with IDH1 mutation. |
| Leucemia mieloide aguda (cáncer en línea mieloide de las células sanguineas, caracterizado por el rápido crecimiento de glóbulos blancos anormales que se acumulan en la médula ósea) con mutación IDH1. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if treatment with AG-120 in combination with azacitidine significantly prolongs overall survival (OS) compared with placebo administered with azacitidine in subjects with previously untreated isocitrate dehydrogenase 1 mutation-positive (IDH1m) acute myeloid leukemia (AML). |
| Determinar si el tratamiento con AG-120 en combinación con azacitidina prolonga significativamente la supervivencia global (SG) en comparación con placebo administrado con azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con una mutación de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) sin tratamiento previo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare event-free survival (EFS) between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine.
- To compare the complete remission (CR) rate (based on Investigator-assessed International Working Group [IWG] Response Criteria for AML), between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine.
- To compare the CR (based on Investigator-assessed IWG Response Criteria for AML) + complete remission with partial hematologic recovery (CRh) rate between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine. CRh is defined as a CR with partial recovery of peripheral blood counts (< 5% bone marrow blasts, platelets > 50,000/μL, ANC > 500/μL) and will be derived by the Sponsor.
- To compare the objective response rate (ORR) between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine, as assessed by the Investigator. |
- Comparar la supervivencia sin episodios (SSE) entre AG-120 + azacitidina y placebo + azacitidina.
- Comparar la tasa de remisión completa (RC) (según los Criterios de respuesta de la LMA del IWG [International Working Group, Grupo de trabajo internacional] evaluados por el investigador), entre AG-120 + azacitidina y placebo + azacitidina.
- Comparar la tasa de RC (según los criterios de respuesta de la LMA del IWG evaluados por el investigador) + remisión completa con recuperación hematológica parcial (RCh) entre AG-120 + azacitidina y placebo + azacitidina. Una RCh se define como una RC con recuperación parcial del hemograma en sangre periférica (proporción de blastos en la médula ósea < 5 %, recuento de plaquetas > 50.000/µl y RAN > 500/μl) y será determinada por el promotor.
- Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) entre AG-120 + azacitidina y placebo + azacitidina, según la evaluación del investigador. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following criteria to be eligible for inclusion in the study:
1. Be ≥ 18 years of age.
2. Have previously untreated AML, defined according to World Health Organization (WHO) criteria, with ≥ 20% leukemic blasts in the bone marrow. Subjects with extramedullary disease alone (ie, no detectable bone marrow and no detectable peripheral blood AML) are not eligible for the study.
3. Have an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation as determined by central laboratory testing (using an investigational polymerase chain reaction [PCR] assay, Abbott RealTime IDH1) in their bone marrow aspirate and/or peripheral blood sample.
4. Have an ECOG PS score of 0 to 2.
5. Have adequate hepatic function, as evidenced by:
a. Serum total bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal (× ULN), unless considered to be due to Gilbert’s disease or underlying leukemia, where it must be < 3 × ULN
b. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and alkaline phosphatase (ALP) ≤ 3.0 × ULN, unless considered to be due to underlying leukemia
6. Have adequate renal function, as evidenced by serum creatinine ≤ 2.0 × ULN or creatinine clearance > 40 mL/min based on the Cockcroft-Gault glomerular filtration rate.
7. Have agreed to undergo serial blood and bone marrow sampling.
8. Be able to understand and willing to sign an informed consent form (ICF).
9. Be willing to complete QoL assessments during study treatment and at the designated time points following treatment discontinuation.
10. If female with reproductive potential, must have a negative serum pregnancy test prior to the start of study therapy. Female subjects with reproductive potential are defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal occlusion or who have not been naturally postmenopausal for at least 24 consecutive months. Females of reproductive potential, as well as fertile men and their female partners of reproductive potential, must agree to use 2 effective forms of contraception (including at least 1 barrier form) from the time of giving informed consent throughout the study and for 90 days (both females and males) following the last dose of study drug(s). Effective forms of contraception are defined as hormonal oral contraceptives, injectables, patches, intrauterine devices, intrauterine hormone-releasing systems, bilateral tubal ligation, condoms with spermicide, or male partner sterilization. |
Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder participar en el estudio:
1. Tener una edad mínima de 18 años.
2. Presentar una LMA no tratada previamente, definida según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con una proporción de blastos leucémicos en la médula ósea ≥ 20 %. Los pacientes con afectación extramedular exclusivamente (es decir, ausencia de LMA detectable en médula ósea y sangre periférica) no podrán participar en el estudio.
3. Tener una mutación de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) determinada en los análisis realizados por el laboratorio central (utilizando un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa [PCR] en investigación, Abbott RealTime IDH1) en la muestra de aspirado de médula ósea o sangre periférica.
4. Tener una puntuación de EF del ECOG de 0 a 2.
5. Presentar una función hepática adecuada, según lo determinado por:
a. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se considere debido a una enfermedad de Gilbert o la leucemia subyacente, en cuyo caso debe ser < 3 veces el LSN.
b. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (FA) ≤ 3,0 veces el LSN, a menos que se consideren debidas a la leucemia subyacente.
6. Presentar una función renal adecuada, según lo determinado por una creatinina sérica ≤ 2,0 veces el LSN o un aclaramiento de creatinina > 40 ml/min basado en la filtración glomerular calculada con la ecuación de Cockcroft-Gault.
7. Aceptar someterse a la extracción de muestras seriadas de sangre y médula ósea.
8. Tener capacidad para entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado (DCI).
9. Estar dispuesto a completar las evaluaciones de calidad de vida durante el tratamiento del estudio y en los momentos designados después de la suspensión del tratamiento.
10. En caso de ser una mujer con capacidad reproductiva, dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada antes del comienzo del tratamiento del estudio. Se entiende por mujeres con capacidad reproductiva aquellas sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no hayan pasado la menopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos. Las mujeres con capacidad reproductiva, así como los varones fértiles y sus parejas con capacidad reproductiva, deberán comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos eficaces (incluido al menos un método de barrera) desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante todo el estudio y hasta 90 días (mujeres y varones) después de la última dosis del fármaco(s) del estudio. Se entiende por métodos anticonceptivos eficaces los siguientes: anticonceptivos hormonales orales, inyectables o en parches, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, preservativo con espermicida o esterilización de la pareja masculina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Are candidates for and willing to receive intensive induction chemotherapy (IC) for their AML.
2. Have received any prior treatment for AML with the exception of hydroxyurea.
3. Have received a hypomethylating agent for myelodysplastic syndrome (MDS).
4. Subjects who had previously received an experimental agent for MDS may not be randomized until a washout period of at least 5 half-lives of the experimental agent has elapsed since the last dose of that agent.
5. Have received prior treatment with an IDH1 inhibitor.
6. Have a known hypersensitivity to any of the components of AG-120, matched placebo, or azacitidine.
7. Are female and pregnant or breastfeeding.
8. Are taking known strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inducers or sensitive CYP3A4 substrate medications with a narrow therapeutic window, unless they can be transferred to other medications within ≥ 5 half-lives prior to dosing.
9. Are taking P-glycoprotein (P-gp) transporter-sensitive substrate medications with a narro therapeutic window, unless they can be transferred to other medications within ≥ 5 half-lives prior to administration of study treatment.
10. Have an active, uncontrolled, systemic fungal, bacterial, or viral infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment.
11. Have a prior history of malignancy other than MDS or myeloproliferative disorder, unless the subject has been free of the disease for ≥ 1 year prior to the start of study treatment. However, subjects with the following history/concurrent conditions or similar indolent cancer are allowed to participate in the study:
a. Basal or squamous cell carcinoma of the skin
b. Carcinoma in situ of the cervix
c. Carcinoma in situ of the breast
d. Incidental histologic finding of prostate cancer
12. Have had significant active cardiac disease within 6 months prior to the start of study treatment, including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, myocardial infarction, unstable angina, and/or stroke.
13. Have a heart-rate corrected QT interval using Fridericia’s method (QTcF) ≥ 470 msec or any other factor that increases the risk of QT prolongation or arrhythmic events (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT interval syndrome). Subjects with prolonged QTcF interval in the setting of bundle branch block may participate in the study.
14. Have an active viral infection caused by human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus that cannot be controlled by treatment.
15. Have dysphagia, short-gut syndrome, gastroparesis, or any other condition that limits the ingestion or gastrointestinal absorption of orally administered drugs.
16. Have uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] > 180 mmHg or diastolic BP > 100 mmHg).
17. Have clinical symptoms suggestive of active central nervous system (CNS) leukemia or known CNS leukemia. Evaluation of cerebrospinal fluid during Screening is only required if there is a clinical suspicion of CNS involvement by leukemia during Screening.
18. Have immediate, life-threatening, severe complications of leukemia, such as uncontrolled bleeding, pneumonia with hypoxia or sepsis, and/or disseminated intravascular coagulation.
19. Have any other medical or psychological condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with the subject’s ability to give informed consent or participate in the study. |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Ser candidatos y estar dispuestos a someterse a quimioterapia de inducción (QI) intensiva para la LMA.
2. Haber recibido cualquier tratamiento previo para la LMA, a excepción de hidroxicarbamida.
3. Haber recibido un fármaco hipometilante por un síndrome mielodisplásico (SMD).
4. Los pacientes que hayan recibido un fármaco experimental por SMD no podrán ser aleatorizados hasta que haya transcurrido un período de lavado equivalente a, como mínimo, cinco semividas del fármaco experimental desde la última dosis de dicho fármaco.
5. Haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de IDH1.
6. Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AG-120, placebo equivalente o azacitidina.
7. Ser mujer y estar embarazada o en período de lactancia.
8. Estar tomando inductores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) o medicamentos que sean sustratos sensibles de la enzima CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho, a menos que puedan pasar a recibir otros fármacos en un plazo equivalente a, como mínimo, cinco semividas antes de la administración del tratamiento del estudio.
9. Estar tomando medicamentos que sean sustratos sensibles del transportador glucoproteína P (gp-P) con un margen terapéutico estrecho, a menos que puedan pasar a recibir otros fármacos en un plazo equivalente a, como mínimo, cinco semividas antes de la administración del tratamiento del estudio.
10. Tener una infección micótica, bacteriana o vírica sistémica, activa y no controlada sin mejoría a pesar de recibir antibióticos, antivirales u otro tratamiento adecuado.
11. Tener antecedentes de neoplasias malignas diferentes de SMD o trastorno mieloproliferativo, a menos que el paciente se haya mantenido sin enfermedad durante un mínimo de un año antes del comienzo del tratamiento del estudio. Sin embargo, podrán participar en el estudio los pacientes que tengan antecedentes o presencia concomitante de las siguientes enfermedades o un cáncer inactivo similar:
a. Carcinoma basocelular o espinocelular de piel.
b. Carcinoma in situ de cuello uterino.
c. Carcinoma in situ de mama.
d. Hallazgos histológicos accidentales de cáncer de próstata.
12. Haber presentado una cardiopatía activa importante en los seis meses previos al comienzo del tratamiento del estudio, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio, angina de pecho inestable o ictus.
13. Presentar un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca con la fórmula de Fredericia (QTcF) ≥ 470 ms u otros factores que aumenten el riesgo de sufrir una prolongación del intervalo QT o episodios arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado). Los pacientes con una prolongación del intervalo QTcF en el contexto de un bloqueo de rama podrán participar en el estudio.
14. Tener una infección vírica activa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C que no pueda ser controlada con tratamiento.
15. Presentar disfagia, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otra enfermedad que limite la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
16. Presentar hipertensión arterial no controlada (presión arterial [PA] sistólica > 180 mm Hg o PA diastólica > 100 mm Hg).
17. Presentar síntomas clínicos indicativos de una leucemia del sistema nervioso central (SNC) activa o una leucemia del SNC confirmada. Solo se exigirá una evaluación del líquido cefalorraquídeo durante la selección en caso de sospecha clínica de afectación del SNC por la leucemia durante la selección.
18. Tener complicaciones inmediatas, potencialmente mortales y graves de la leucemia, como hemorragia no controlada, neumonía con hipoxia o sepsis o coagulación intravascular diseminada.
19. Presentar cualquier otro trastorno médico o psicológico que, según el investigador, es probable que altere la capacidad del paciente para otorgar su consentimiento informado para participar en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is OS. |
| La variable principal es la supervivencia global (SG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from date of randomization to the date of death due to any cause. |
| Tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• EFS, defined as the time from randomization until the occurrence of death from any cause, disease relapse after remission or MLFS, progressive disease, or failure to achieve CR or CRi (including CRp) at 24 weeks, whichever occurs first, based on responses assessed by the Investigator. Remission is defined as CR or CRi (including CRp). If a subject fails to achieve CR or CRi (including CRp) at 24 weeks, the subject will be considered as an EFS event at that time. Event-free survival will be censored in the event of initiation of a new anticancer therapy should it occur prior to any EFS event.
• CR rate (CR defined as bone marrow blasts < 5% and no Auer rods, absence of extramedullary disease, ANC > 1.0 × 10 9 /L [1000/µL], platelet count ≥ 100 × 10 9 /L [100,000/µL], and independence of red cell transfusions)
• CR + CRh rate (CRh defined as a CR with partial recovery of peripheral blood counts [< 5% bone marrow blasts, platelets > 50,000/µL, ANC > 500/µL]); CRh is to be derived by the Sponsor
• ORR, defined as the rate of CR, CRi (including CRp), PR, and MLFS |
- SSE, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la aparición de muerte por cualquier causa, recidiva de la enfermedad tras una remisión o ESLM, progresión de la enfermedad o imposibilidad de alcanzar una RC o RCi (incluida RCp) a las 24 semanas, lo que ocurra antes, según las respuestas evaluadas por el investigador. La remisión se define como RC o RCi (incluida RCp). Si un paciente no logra una RC o RCi (incluida RCp) a las 24 semanas, se le considerará un episodio de SSE en ese momento. La SSE se censurará en caso de comienzo de un nuevo tratamiento antineoplásico, siempre que tenga lugar antes de cualquier episodio de SSE.
- Tasa de RC (RC definida como: proporción de blastos en la médula ósea < 5 % con ausencia de bastones de Auer, ausencia de afectación extramedular, RAN > 1,0 × 109/l [1000/µl], recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l [100.000/µl] e independencia de transfusiones de eritrocitos).
- Tasa de RC + RCh (RCh definida como una RC con recuperación parcial del hemograma en sangre periférica [proporción de blastos en la médula ósea < 5 %, recuento de plaquetas > 50.000/µl, RAN > 500/μl]); la RCh será determinada por el promotor.
- TRO, definida como la tasa de RC, RCi (incluida RCp), RP y ESLM. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
EFS- Time from randomization until the occurrence of death from any cause, disease relapse after remission, progressive disease, or treatment failure, whichever occurs first, based on responses assessed by the Investigator.
CR rate - defined as bone marrow blasts < 5% and no Auer rods, absence of extramedullary disease, ANC > 1.0 × 109/L [1000/μL], platelet count ≥ 100 × 109/L [100,000/μL], and independence of red cell transfusions.
CR + CRh rate - CR with partial recovery of peripheral blood counts [<5% bone marrow blasts, platelets > 50,000/µL, ANC > 500/µL]
ORR - rate of CR, CRi (including CRp), PR, and MLFS |
SSE-Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la aparición de muerte por cualquier causa, recidiva de la enfermedad tras una remisión, progresión de la enfermedad o fracaso del tratamiento, lo que ocurra antes, según las respuestas evaluadas por el investigador.
-Tasa de RC-definida como: proporción de blastos en la médula ósea < 5 % con ausencia de bastones de Auer, ausencia de afectación extramedular, RAN > 1,0 × 109/l [1000/µl], recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l [100.000/µl] e independencia de transfusiones de eritrocitos.
- Tasa de RC + RCh- RC con recuperación parcial del hemograma en sangre periférica [proporción de blastos en la médula ósea < 5 %, recuento de plaquetas > 50.000/µl, RAN > 500/μl]).
- TRO- tasa de RC, RCi (incluida RCp), RP y ESLM. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 107 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study is defined as the time at which all subjects have died, discontinued the study, are lost to follow-up, or have withdrawn consent or when the Sponsor ends the study. |
| El final del estudio se define como el momento en el que todos los pacientes hayan fallecido, se hayan retirado del estudio, se hayan perdido para el seguimiento o hayan retirado su consentimiento o cuando el promotor finalice el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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