| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation |
| Leucemia mieloide acuta con mutazione IDH1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute myeloid leukemia (cancer of the myeloid line of blood cells, characterized by the rapid growth of abnormal white blood cells that build up in the bone marrow) with IDH1 mutation. |
| Leucemia mieloide acuta (cancro delle cellule ematiche della linea mieloide, caratterizzato da una crescita rapida di globuli bianchi anormali che si accumulano nel midollo osseo) con mutazione IDH1. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare event-free survival (EFS) between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) tra AG-120 + azacitidina e placebo + azacitidina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the complete remission (CR) rate between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine.
- To compare overall survival (OS) between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine.
- To compare the CR (based on Investigator-assessed IWG Response Criteria for AML) + complete remission with partial hematologic recovery (CRh) rate between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine. CRh is defined as a CR with partial recovery of peripheral blood counts (< 5% bone marrow blasts, platelets > 50,000/µL, ANC > 500/µL) and will be derived by the Sponsor.
- To compare the objective response rate (ORR) between AG-120 + azacitidine and placebo + azacitidine, as assessed by the Investigator. |
- Confrontare il tasso di remissione completa (CR) tra AG-120 + azacitidina e placebo + azacitidina. Confrontare la sopravvivenza globale (OS) tra AG-120 + azacitidina e placebo + azacitidina.
- Confrontare la sopravvivenza globale (OS) tra AG-120 + azacitidina e placebo + azacitidina.
- Confrontare il tasso di CR (sulla base dei criteri di risposta per AML dell'IWG stimati dallo Sperimentatore) + remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh) tra AG-120 + azacitidina e placebo + azacitidina. Si definisce CRh una CR con recupero parziale delle conte del sangue periferico (blasti del midollo osseo <5%, piastrine > 50.000/µl, ANC >500/µl) e sarà stabilita dallo Sponsor.
- Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) tra AG-120 + azacitidina e placebo + azacitidina, secondo la valutazione dello Sperimentatore. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following criteria to be eligible for inclusion in the study:
1. Be >= 18 years of age and meet at least 1 of the following criteria defining ineligibility for intensive induction chemotherapy (IC):
a. = 75 years old
b. ECOG PS = 2
c. Severe cardiac disorder (eg, congestive heart failure requiring treatment, LVEF =50%, or chronic stable angina)
d. Severe pulmonary disorder (eg, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide =65% or forced expiratory volume in 1 second =65%)
e. Creatinine clearance <45 mL/minute
f. Bilirubin >1.5 times upper limit of normal (× ULN)
g. Any other comorbidity that the Investigator judges to be incompatible with intensive IC must be reviewed and approved by the Medical Monitor before study enrollment.
2. Have previously untreated AML, defined according to World Health Organization criteria, with = 20% leukemic blasts in the bone marrow. Subjects with extramedullary disease alone (ie, no detectable bone marrow and no detectable peripheral blood AML) are not eligible for the study.
3. Have an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation resulting in an R132C, R132G, R132H, R132L, or R132S substitution, as determined by central laboratory testing (using an investigational polymerase chain reaction [PCR] assay, Abbott RealTime IDH1) in their bone marrow aspirate (or peripheral blood sample if bone marrow aspirate is not available, with Medical Monitor approval).
4. Have an ECOG PS score of 0 to 2.
5. Have adequate hepatic function, as evidenced by:
a. Serum total bilirubin <= 2 times the upper limit of normal (× ULN), unless considered to be due to Gilbert’s disease or underlying leukemia, where it must be < 3 × ULN
b. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and alkaline phosphatase (ALP) = 3.0 × ULN, unless considered to be due to underlying leukemia
6. Have adequate renal function, as evidenced by serum creatinine = 2.0 × ULN or creatinine clearance > 30 mL/min based on the Cockcroft-Gault glomerular filtration rate.
7. Have agreed to undergo serial blood and bone marrow sampling.
8. Be able to understand and willing to sign an informed consent form (ICF).
9. Be willing to complete QoL assessments during study treatment and at the designated time points following treatment discontinuation.
10. If female with reproductive potential, must have a negative serum pregnancy test prior to the start of study therapy. Female subjects with reproductive potential are defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal occlusion or who have not been naturally postmenopausal for at least 24 consecutive months. Females of reproductive potential, as well as fertile men with female partners of reproductive potential, must agree to use 2 effective forms of contraception (including at least 1 barrier form) from the time of giving informed consent throughout the study and for 90 days (both females and males) following the last dose of study drug(s). Effective forms of contraception are defined as hormonal oral contraceptives, injectables, patches, intrauterine devices, intrauterine hormone-releasing systems, bilateral tubal ligation, condoms with spermicide, or male partner sterilization. |
Per essere eleggibili per l'inclusione nello studio i soggetti dovranno soddisfare tutti i criteri descritti di seguito:
1. Avere =18 anni d'età e soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri che definiscono la non idoneità per la chemioterapia di induzione ( IC) intensiva:
a. = 75 anni
b. ECOG PS = 2
c. Grave malattia cardiaca (per es. insufficienza cardiaca congestizia che necessita trattamento, LVEF =50% o angina cronica stabile)
d. Grave malattia polmonare (per es. capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio =65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo =65%)
e. Clearance della creatinina <45 ml/minuto
f. Bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN)
g. Qualsiasi altra comorbilità che lo sperimentatore ritenga incompatibile con CI intensiva deve essere esaminata e approvata dal Medical Monitor prima dell’arruolamento nello studio.
2. Essere affetti da AML non trattata in precedenza, definita in base ai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con blasti leucemici = 20% nel midollo osseo. I soggetti affetti solo da malattia extramidollare (ovvero, privi di AML rilevabile nel midollo osseo e nel sangue periferico) non sono eleggibili per lo studio.
3. Manifestare una mutazione diIDH1da cui derivi una sostituzione di R132C, R132G, R132H, R132L o R132S, in base a quanto stabilito da analisi di un laboratorio centrale, (usando un saggio sperimentale di reazione a catena della polimerasi [PCR], l’Abbot Real Time IDH1) nel campione di aspirato del midollo osseo (o di sangue periferico se l’aspirato di midollo osseo non è disponibile, con l’approvazione del Medical Monitor).
4. Presentare un punteggio di PS ECOG da 0 a 2.
5. Presentare funzionalità epatica adeguata dimostrata da:
a. Bilirubina totale nel siero <= 2 volte il limite superiore della norma (× ULN), a meno che non si ritenga causata dalla malattia di Gilbert o da leucemia preesistente, dove deve essere < 3 × ULN
b. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) = 3,0 × ULN, a meno che non si ritengano causati da leucemia preesistente
6. Avere una funzionalità renale adeguata, dimostrata dalla creatinina sierica = 2,0 × ULN o dalla clearance della creatinina > 30 ml/min in base al tasso di filtrazione glomerulare Cockcroft-Gault.
7. Aver acconsentito a sottoporsi al prelievo di campioni di sangue e midollo osseo.
8. Essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un Modulo di consenso informato (ICF).
9. Essere disposti a completare le valutazioni sulla qualità della vita durante il trattamento in studio e nei momenti designati dopo l'interruzione del trattamento.
10. Le pazienti in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo prima dell’inizio della terapia in studio. Si definiscono pazienti in età fertile le donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale od occlusione tubarica o che non hanno uno stato post-menopausale naturale da almeno 24 mesi consecutivi. Le donne in età fertile, nonché gli uomini in età fertile con partner che sono in età fertile, devono accettare di usare 2 metodi contraccettivi efficaci (tra cui almeno 1 metodo di barriera) dal momento in cui accordano il consenso informato, durante lo studio, e per 90 giorni (donne e uomini) dopo l'ultima dose di farmaco/i in studio. Si definiscono metodi contraccettivi efficaci i contraccettivi ormonali orali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini a rilascio di ormoni, legatura bilaterale delle tube, preservativi con spermicida o sterilizzazione del partner. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Are candidates for intensive IC for their AML.
2. Have received any prior treatment for AML with the exception of nononcolytic treatments to stabilize disease such as hydroxyurea or leukapheresis.
3. Have received a hypomethylating agent for myelodysplastic syndrome (MDS).
4. Subjects who had previously received treatment for an antecedent hematologic disorder, including investigational agents may not be randomized until a washout period of at least 5 half-lives of the experimental agent has elapsed since the last dose of that agent.
5. Have received prior treatment with an IDH1 inhibitor.
6. Have a known hypersensitivity to any of the components of AG-120, matched placebo, or azacitidine.
7. Are female and pregnant or breastfeeding.
8. Are taking known strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inducers or sensitive CYP3A4 substrate medications with a narrow therapeutic window, unless they can be transferred to other medications within = 5 half-lives prior to dosing.
9. Exclusion Criterion #9 was removed in Protocol Amendment 5, Version 6.0.
10. Have an active, uncontrolled, systemic fungal, bacterial, or viral infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment.
11. Have a prior history of malignancy other than MDS or myeloproliferative disorder, unless the subject has been free of the disease for = 1 year prior to the start of study treatment. However, subjects with the following history/concurrent conditions or similar indolent cancer are allowed to participate in the study:
a. Basal or squamous cell carcinoma of the skin
b. Carcinoma in situ of the cervix
c. Carcinoma in situ of the breast
d. Incidental histologic finding of prostate cancer
12. Have had significant active cardiac disease within 6 months prior to the start of study treatment, including New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure, myocardial infarction, unstable angina, and/or stroke.
13. Have a heart-rate corrected QT interval using Fridericia’s method (QTcF) = 470 msec or any other factor that increases the risk of QT prolongation or arrhythmic events (eg, NYHA Class III or IV congestive heart failure, hypokalemia, family history of long QT interval syndrome). Subjects with prolonged QTcF interval in the setting of bundle branch block may participate in the study.
14. Have a known infection caused by human immunodeficiency virus, or active hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus that cannot be controlled by treatment.
15. Have dysphagia, short-gut syndrome, gastroparesis, or any other condition that limits the ingestion or gastrointestinal absorption of orally administered drugs.
16. Have uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] > 180 mmHg or diastolic BP > 100 mmHg).
17. Have clinical symptoms suggestive of active central nervous system (CNS) leukemia or known CNS leukemia. Evaluation of cerebrospinal fluid during Screening is only required if there is a clinical suspicion of CNS involvement by leukemia during Screening.
18. Have immediate, life-threatening, severe complications of leukemia, such as uncontrolled bleeding, pneumonia with hypoxia or sepsis, and/or disseminated intravascular coagulation.
19. Have any other medical or psychological condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with the subject’s ability to give informed consent or participate in the study.
20. Are taking medications that are known to prolong the QT interval (Appendix 15.5) unless they can be transferred to other medications within =5 half-lives prior to dosing, or unless the medications can be
properly monitored during the study. (If equivalent medication is not available, QTc will be closely monitored as defined in Section 9.12.2).
21. Subjects with a known medical history of progressive multifocal leukoencephalopathy. |
1. candidati a IC intensiva per la loro AML
2.assunto un trattamento precedente per AML con l'eccezione di trattamenti non oncolitici per stabilizzare malattie quali idrossiurea e leucoferesi
3.assunto un agente ipometilante per la sindrome mielodisplastica
4.I sogg. che avevano già assunto un trattamento per una patologia ematologica preesistente inclusi agenti sperimentali non possono essere randomizzati fino a quando non trascorre 1periodo di wash-out di almeno 5emivite dell'agente sperim. dall'ultima dose di tale agente
5.assunto 1trattamento precedente con un inibitore dell'IDH1
6. ipersensibilità nota ad uno dei componenti di AG-120 o al placebo corrispondente o all'azacitidina
7.donne in gravidanza o allattamento
8.Assumono forti induttori noti del citocromo P450 (CYP) 3A4 o farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altre terapie entro 5emivite prima della somministraz. del trattamento in studio
9.Il criterio di esclusione n. 9 è stato eliminato nel PA 5, Versione 6.0
10. infezione micotica, batterica o virale, attiva, sistemica, non controllata, senza miglioramento nonostante terapia antibiotica o antivirale appropriata e/o altro trattamento
11.anamnesi di tumore maligno, diverso da MDS o disturbo mieloproliferativo, a meno che il soggetto non sia libero da malattia da 1anno prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, i sogg. con la seguente anamnesi/condiz. concomitanti o cancro indolente analogo sono autorizzati a partecipare allo studio: a.Carcinoma della pelle a cellule basali o cellule squamose. b.Carcinoma cervicale in situ. c.Carcinoma mammario in situ. d.Riscontro istologico accidentale di cancro della prostata
12.malattia cardiaca attiva significativa nei 6mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, compresi insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHC), infarto miocardico e angina instabile e/o ictus
13.intervallo QT per la freq. cardiaca corretto secondo il metodo di Fridericia =470 ms o altro fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi di aritmia (es. insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la NHYA, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QTlungo). I sogg. con intervallo QTcF prolungato nella condizione di blocco cardiaco di branca sinistro possono partecipare allo studio
14.infez. nota virale attiva causata dal virus dell'immunodeficienza umana, o dal virus dell'epatite B attivo (HBV) o dell'epatite C che non può essere controllata con il trattamento
15.disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci assunti oralmente
16.ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o diastolica >100 mmHg)
17. sintomi clinici indicativi di leucemia del sistema nervoso centrale (CNS) attiva o di leucemia del CNS nota. La valutazione del liq. cerebrospinale durante lo screening è necessaria solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del CNS dalla leucemia durante lo screening
18.improvvise, potenzialmente letali, severe complicaz. della leucemia quali sanguinamento non controllato, polmonite con ipossia o sepsi e/o coagulazione intravascolare diffusa
19.altre condiz. mediche o psicologiche che lo Sperim. ritiene essere tali da interferire con la capacità del sogg. di dare il consenso o di partecipare allo studio
20. Assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (App.15.5), a meno che possano passare ad altri farmaci entro 5emivite prima dell'inizio della somministraz. o a meno che i farmaci possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio. (Se non è disp. 1farmaco equivalente, l’intervallo QT corretto per la freq. cardiaca sarà attentamente monitorato come definito in Sez 9.12.2)
21. Sog con nota anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is EFS. |
| L’endpoint di efficacia primario sarà l'EFS. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from date of randomization until treatment failure, relapse from remission, or death from any cause, whichever occurs first. Treatment failure is defined as failure to achieve CR by Week 24.. |
| Il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione fino al fallimento del trattamento, alla recidiva dalla remissione o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. Per fallimento del trattamento si intende l’impossibilità di ottenere una CR entro la Settimana 24. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• CR rate (CR defined as bone marrow blasts <5% and no Auer rods, absence of extramedullary disease, ANC =1.0 × 109/L [1000/µL], platelet count =100 × 109/L [100,000/µL], and independence of RBC transfusions).
• OS, defined as the time from date of randomization to the date of death due to any cause.
• CR + CRh rate (CRh is defined as a CR with partial recovery of peripheral blood counts where ANC is >0.5 × 109/L [500/µL], and platelet count is >50 × 109/L [50,000/µL]; CRh will be derived by the Sponsor).
• ORR, defined as the rate of CR, CRi (including CRp), PR, and MLFS |
• Tasso di CR (la CR consiste in blasti del midollo osseo < 5% e assenza di corpi di Auer, assenza di malattia extramidollare, ANC = 1,0 × 10*9/l [1000/µl], conta piastrinica = 100 × 10*9/l [100.000/µl] e indipendenza da trasfusioni di GR)
• Per OS si intende il tempo dalla data della randomizzazione alla data del decesso, per qualunque causa
• Tasso di CR + CRh (la CRh consiste nella CR con recupero parziale della conta ematica periferica ANC > 0,5 x 10*9/l [500/µl] e conta delle piastrine > 50 × 10*9/l [50.000/µl]; il valore di CRh sarà derivato dallo Sponsor)
• L'ORR, definito come tasso di CR, CRi (inclusa la CRp), PR e MLFS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
EFS - Time from randomization until the occurence of death from any cause, disease relapse after remission, progressive disease, or treatment failure, whichever occurs first, based on responses assessed by the Investigator.
CR rate - defined as bone marrow blasts < 5% and no Auer rods, absence of extramedullary disease, ANC > 1.0 × 10 9 /L [1000/µL], platelet count > 100 × 10 9 /L [100,000/µL], and indipendence of red cell transfusions.
CR + CRh rate - CR with partial recovery of peripheral blood counts where ANC is >0.5 × 109/L [500/µL], and platelet count is >50 × 109/L [50,000/µL]
ORR - rate of CR, CRi (including CRp), PR, and MLFS |
EFS - Tempo intercorso tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa, recidiva della patologia dopo la remissione, progressione della malattia o fallimento del trattamento, a seconda della condizione che si verifica per prima, in base alle risposte valutate dallo Sperimentatore.
Tasso CR - definito come numero di blasti nel midollo osseo < 5 % e nessun corpo di Auer, assenza di malattia extramidollare, ANC > 1.0 × 10 9 /L [1000/µL], conta piastrinica > 100 × 10 9 /L [100,000/µL], e autonomia da trasfusioni di globuli rossi)
Tasso CR+CRh - CR con parziale ripristino delle conte periferichedove ANC è > 0,5 x 10*9/l [500/µl] e la conta delle piastrine è > 50 × 0*9/l]
ORR - tasso di CR, CRi (incluso CRp), PR e MLFS |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 109 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Austria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study is defined as the time at which all subjects have died, discontinued the study, are lost to follow-up, or have withdrawn consent or when the Sponsor ends the study. |
| La fine dello studio è definita come il momento in cui tutti i soggetti sono deceduti, hanno interrotto lo studio, sono persi al follow-up o hanno ritirato il consenso o il momento in cui lo Sponsor termina lo studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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