| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) |
| Diarrhö-prädominantem Reizdarmsyndrom (RDS-D) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| irritable bowel syndrome characterized by diarrhoea |
| Reizdarmsyndrom mit Diarrhö |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023003 |
| E.1.2 | Term | Irritable bowel syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare two dose regimens of Rifamycin SV-MMX® 600 mg tablets versus matching placebo in terms of proportion of subjects with adequate relief of the composite of abdominal pain and stool consistency |
| Die primäre Zielsetzung ist der Vergleich von zwei Dosierungsschemata für Rifamycin SV-MMX® 600 mg Tabletten gegenüber identisch aussehenden Placebos hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen eine angemessene Linderung der Symptomkombination aus Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz auftritt; |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objective is to evaluate the safety and tolerability of Rifamycin SV-MMX® 600 mg tablets, two and three times daily, in subjects with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. |
| Die sekundäre Zielsetzung ist die Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit von Rifamycin SV-MMX® 600 mg Tabletten zweimal und dreimal täglich bei Patienten mit Diarrhö-prädominantem Reizdarmsyndrom. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Multicentre, randomised, double-blind, proof of concept, dose finding substudy investigating the anti-inflammatory and immunomodulatory properties of rifamycin SV.
Final version 1.0, 22OCT18.
Objective: the objective of the present substudy is to preliminarily investigate the potential anti-inflammatory and immunomodulatory effects of rifamycin SV in patients suffering from diarrhoea-predominant IBS.
The plasma levels of IL1β, IL6, IL8, IL12p70 and TNFα and those of the antibodies against vinculin and Campylobacter CdtB protein after treatment with Rifamycin SV-MMX® 600 mg tablets (t.i.d. or b.i.d.) or matching placebo will be measured at the following study timepoints:
Screening Visit
Visit 4: Day 15±1
Visit 7 (Final visit)/ETV: Week 12, Day 85±2 / at ETV in case of discontinuation
At these time points, an additional sample (10 ml) blood will be taken. Plasma will be stored frozen at the study site until analysis. All the substudy variables will be determined in plasma samples at Bellatrix Pharmaceuticals, US, using a bead based flow cytometric enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
The statistical analysis of the substudy parameters will be performed using Phoenix WinNonlin® version 6.3 or higher, Pharsight Corporation, and SAS® version 9.3 (TS1M1) or higher. Descriptive statistics will be used to present the substudy data.
At least 45 out of the 342 subjects planned in the main study will be enrolled in the substudy in order to have at least 15 subjects per treatment group with evaluable plasma concentrations of the substudy variable.
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Multizentrische, randomisierte, doppel-blinde, proof of concept, Dosisfindungs Substudie zur Beurteilung der anti-inflammatorischen und immunmodulierenden Eigenschaften von Rifamycin SV.
Final version 1.0, 22OCT18.
Das Ziel dieser Substudie ist es, vorläufig die potentiellen anti-entzündlichen und immunmodulierenden Wirkungen von Rifamycin SV bei Patienten mit Diarrhö-prädominantem Reizdarm zu untersuchen.
Die Plasmaspiegel von IL1β, IL6, IL8, IL12p70 und TNFα sowie der Antikörper gegen Vinculin und Campylobacter CdtB Protein nach Behandlung mit Rifamycin SV-MMX® 600 mg Tabletten (dreimal oder zweimal täglich) oder Placebo werden an den folgenden Studienzeitpunkten gemessen:
Screening Visite
Visite 4: Tag 15±1
Visite 7 (Abschlußvisite)/Studienabbruch: Woche 12, Tag 85±2 / bzw. an der letzten Studienvisite bei Studienabbruch
An diesen Zeitpunkten wird ein zusätzliches Röhrchen (10 ml) Blut abgenommen. Das Plasma wird tiefgefroren im Prüfzentrum bis zur Analyse aufbewahrt. Die im Rahmen der Substudie bestimmten Parameter werden aus Plasmaproben bei Bellatrix Pharmaceuticals, USA, mittels bead-basiertem durchflußzytometrischem Enzym-gebundenem Immunoassay-Assay (ELISA) bestimmt.
Die statistische Analyse der im Rahmen der Substudie bestimmten Parameter wird mittels Phoenix WinNonlin® Version 6.3 oder höher, Pharsight Corporation, und SAS® Version 9.3 (TS1M1) oder höher, durchgeführt. Die Ergebnisse der Substudie werden mittels deskriptiver Statistik vorgestellt.
Mindestens 45 der 342 für die Hauptstudie geplanten Patienten sollen an der Substudie teilnehmen, so dass von mindestens 15 Patienten je Behandlungsgruppe für die Substudie auswertbare Plasmaproben gewonnen werden. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent: signed written informed consent before inclusion in the study
2. Sex and Age: males/females, ≥18 year old
3. IBS diagnosis: confirmed IBS-D diagnosis per Rome IV criteria
4. Symptoms: active symptoms of IBS at baseline (day 1) as measured by average daily scores for at least 7 days before baseline during the period from Day -14 to Day -1:
a. abdominal pain score ≥3 using an 11-point numeric rating scale and
b. bloating score: 2-4* inclusive and
c. stool consistency: score 6 or 7 (Bristol stool form scale) for at least 2 days from day -7 to day -1 and by a negative response to the global IBS symptom assessment question and to the IBS-related bloating assessment question both given weekly during the screening phase up to day 1 before randomisation:
d. "In the past 7 days, have you had adequate relief of your IBS symptoms?" [No] and
e. "In the past 7 days, have you had adequate relief of your IBS symptom of bloating?"[No]
5. Colonoscopy: performed within 5 years; if patient’s age >50, colonoscopy performed within 2 years
6. Full comprehension: ability to comprehend the full nature and purpose of the study, including possible risks and side effects; ability to co-operate with the investigator and to comply with the requirements of the study
7. Literacy: sufficiently literate to comply with the study requirement of using and filling diaries
8. Contraception and fertility: females of childbearing potential and fertile males must be using at least one reliable method of contraception.
Reliable methods of contraception for women include:
a. Hormonal oral, implantable, transdermal, or injectable contraceptives for at least 2 months before the screening visit
b. A non-hormonal intrauterine device [IUD] or female condom with spermicide or contraceptive sponge with spermicide or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide for at least 2 months
before the screening visit
Reliable methods of contraception for men and male partners of female patients include:
c. Male condoms with spermicide
Reliable methods of contraception for both women and men include:
d. A sterile sexual partner or sexual abstinence
Women of non-childbearing potential or in post-menopausal status for at least 1 year and sterile or surgically sterilised men will be admitted.
For women of childbearing potential, serum pregnancy test result must be negative at screening
*in case of an average value>4 , values ≤4.49 will be admitted |
1. Aufgeklärte Einwilligung: vor Aufnahme in die Studie ist nach einem Einwilligungsgespräch eine schriftliche Erklärung zu unterzeichnen
2. Geschlecht und Alter: Männer/Frauen, ≥18 Jahre
3. RDS-Diagnose: eine entsprechend den Rom-IV-Kriterien bestätigte RDS-D-Diagnose
4. Symptome: aktive RDS-Symptome bei Baseline (Tag 1) wie anhand des Durchschnitts der täglichen Punktezahl über mindestens 7 Tage vor Baseline während des Zeitraums von Tag -14 bis Tag -1 ermittelt:
a. Punktezahl Bauchschmerzen ≥3 bei Verwendung einer numerischen 11-Punkte-Skala und
b. Punktezahl Blähbauch: 2 bis einschließlich 4* und
c. Stuhlkonsistenz: Punktezahl 6 oder 7 (Bristol-Stuhlformen-Skala) über mindestens 2 Tage von Tag -7 bis Tag -1
und eine verneinende Antwort auf die Fragen zur Bewertung der allgemeinen RDS-Symptome und auf die Fragen zur Bewertung des RDS-bedingten Blähbauchs, wobei beide Antworten während der Screening-Phase bis zum Tag 1 vor der Randomisierung wöchentlich eingeholt werden:
d. „Haben Sie in den letzten 7 Tagen eine angemessene Linderung Ihrer RDS-Symptome bemerkt?“ [Nein] und
e. „Haben Sie in den letzten 7 Tagen eine angemessene Linderung des RDS-bedingten Blähbauchs bemerkt?“ [Nein]
5. Koloskopie: in den letzten 5 Jahren durchgeführt; wenn Patient >50 Jahre: Koloskopie in den letzten 2 Jahren durchgeführt
6. Umfassendes Verständnis: Fähigkeit, die Art und den Zweck der Studie einschließlich der möglichen Risiken und Nebenwirkungen in vollem Umfang zu verstehen; Fähigkeit mit dem Prüfer zusammenzuarbeiten und die Anforderungen der Studie einzuhalten
7. EDV-Kompetenz: die EDV-Kompetenz muss ausreichen, um die Anforderungen der Studie hinsichtlich Verwendung und Ausfüllen von Tagebüchern zu erfüllen
8. Kontrazeption und Fertilität: Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen zumindest eine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden.
Zuverlässige Verhütungsmethoden für Frauen sind:
a. Hormonelle orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva über einen Zeitraum von mindestens 2 Monaten vor der Screening Visite
b. Ein nicht-hormonelles Intrauterinpessar [IUS] oder ein Frauenkondom mit Spermizid oder ein schwammförmiges Kontrazeptivum mit Spermizid oder ein Diaphragma mit Spermizid oder eine Portiokappe mit Spermizid über einen Zeitraum von mindestens 2 Monaten vor der Screening Visite
Zuverlässige Verhütungsmethoden für Männer und männliche Partner der weiblichen Patienten sind:
c. Männliche Kondome mit Spermizid
Zuverlässige Verhütungsmethoden für Männer und Frauen sind:
d. Ein steriler Sexualpartner oder sexuelle Enthaltsamkeit
Frauen, die nicht gebärfähig sind oder bei denen die Menopause mindestens 1 Jahr zurückliegt und sterile oder chirurgisch sterilisierte Männer sind zugelassen.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist bei der Screening ein Serum-Schwangerschaftstest durchzuführen, der negativ sein muss.
* bei einem Mittelwert >4 werden Werte ≤4,49 zugelassen |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. IBS: symptoms of constipation at baseline evaluated during the period from Day -14 to Day -1:
a. less than 3 bowel movements a week and
b. stool consistency score ≤2 for ≥2 days in a week
2. Screening phase: failure to record the daily symptom assessments in the diary cards for at least 7 days before baseline
3. Gastroenteric: underlying gastrointestinal diseases including ulcerative colitis, Crohn’s disease, pancreatitis, any active infectious, haemorrhagic or inflammatory disorder not related to IBS-D, gastrointestinal motility disorders such as ileus, gastroparesis or pseudoobstruction, gastroduodenal ulcer, gastrointestinal malignancy
or potentially fatal diseases if not full in remission (5 years from diagnosis and without maintenance treatment), amyloidosis and cholelithiasis if cholecystectomy not performed
4. Intolerance: ascertained underlying lactose intolerance with response to diet or any other malabsorption syndrome with the exclusion of asymptomatic lactose malabsorption
5. Coeliac disease: ascertained or presumptive underlying coeliac disease
6. Bile: ascertained or presumptive bile acid malabsorption or bile acid induced diarrhoea
7. Diabetes: underlying diabetes type I or II
8. Thyroid: abnormal thyroid function not controlled by thyroid medications
9. Allergy: ascertained or presumptive hypersensitivity to the active principle and/or formulations' ingredients; history of anaphylaxis to drugs or allergic reactions in general, which the investigator considers may affect the outcome of the study
10. Renal function: ascertained or presumptive clinically significant renal insufficiency or creatinine above twice the upper limit of normal (ULN) of the performing laboratory reference range
11. Liver function: chronic liver disease or clinically significant liver enzyme abnormality as evidenced by elevated AST, ALT or total bilirubin >1.5 times ULN
12. AIDS/HIV: ascertained or presumptive acquired immunodeficiency (AIDS) or known infection with human immunodeficiency virus (HIV)
13. Diseases: significant history of medical or surgical conditions excluding hysterectomy, caesarean section, appendectomy, cholecystectomy, benign polypectomy and inguinal hernia and including renal, hepatic, cardiovascular, haematological, endocrine, immune, psychiatric or neurological diseases that in the
investigator’s opinion may interfere with the aim of the study; malignant diseases not in remission for at least 5 years
14. Medications: alosetron, eluxadoline, ondansetron, tegaserod, lubiprostone, warfarin, antipsychotic, antispasmodic, prokinetic, antidiarrhoeal, laxative, probiotic, narcotic or antibiotic agents within 14 days before the screening visit; antidepressant agents of the selective serotonin-reuptake inhibitor and tricyclic classes unless taken at a stable dose for at least 6 weeks before the screening visit. Once-off medications related to the preparation or performance of the colonoscopy should be recorded as concomitant medications
but are not exclusionary.
15. Investigational drugs: participation in the evaluation of any investigational product within 30 days before this study
16. Drug and alcohol: known history of drug or alcohol [>1 drink/day for females and >2 drinks/day for males, defined according to the USDA Dietary Guidelines 2015] abuse
17. Pregnancy (females only): pregnant or lactating women or wishing to become pregnant in the 3 months following this visit |
1. RDS: Symptome von Konstipation bei Baseline, beurteilt während des Zeitraums von Tag -14 bis Tag -1:
a. Stuhlgang von weniger als 3 Mal pro Woche und
b. Stuhlkonsistenz vom Typ ≤2 an ≥2 Tagen pro Woche
2. Screening-Phase: Nichterfolgte Aufzeichnung zur täglichen Erfassung der Symptome über mindestens 7 Tage vor Baseline in den Tagebuchkarten
3. Gastroenterisch: zugrunde liegende gastrointestinale Erkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Pankreatitis, jede Art von infektiöser, hämorrhagischer oder entzündlicher Erkrankung, die nicht RDS-D-bedingt ist, Störungen der gastrointestinalen Motilität wie Ileus, Gastroparese oder Pseudoobstruktion, gastroduodenale Geschwüre, gastrointestinale Malignität oder lebensbedrohliche Erkrankungen, wenn diese nicht vollständig ausgeheilt sind (5 Jahre seit der Diagnose und ohne Erhaltungstherapie), Amyloidose und Cholelithiasis, wenn keine Cholezystektomie durchgeführt wurde
4. Unverträglichkeit: eine festgestellte zugrundeliegende Laktoseintoleranz, die auf Diät anspricht oder irgendein anderes Malabsorptionssyndrom ausgenommen asymptomatische Laktosemalabsorption
5. Zöliakie: eine festgestellte oder vermutete zugrundeliegende Zöliakie
6. Galle: eine festgestellte oder vermutete Gallensäurenmalabsorption oder gallensäureinduzierte Diarrhö
7. Diabetes: zugrundeliegende Diabetes vom Typ I oder II
8. Schilddrüse: abnormale Schilddrüsenfunktion, die nicht durch Schilddrüsenmedikamente kontrolliert wird
9. Allergie: eine festgestellte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und/oder den Inhaltsstoffen der Rezeptur; eine Vorgeschichte von Anaphylaxie gegenüber Medikamenten oder allergischen Reaktionen im Allgemeinen, von denen der Prüfer denkt, dass sie Auswirkungen auf das Ergebnis der Studie haben könnten
10. Nierenfunktion: eine festgestellte oder vermutete klinisch signifikante Niereninsuffizienz oder Kreatinin über dem Doppelten der Obergrenze des Normbereichs (ULN) bezogen auf den Referenzbereich des Analyselabors
11. Leberfunktion: chronische Lebererkrankung oder klinisch signifikante abnormale Leberenzymwerte, wie anhand von AST, ALT oder Gesamtbilirubinwerten >1,5 fache ULN hervorgeht
12. AIDS/HIV: eine festgestellte oder vermutete erworbene Immunschwäche (AIDS) oder eine bekannte Infektion mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV)
13. Krankheiten: eine signifikante Vorgeschichte medizinischer oder chirurgischer Krankheitsbilder, ausgenommen Hysterektomie, Kaiserschnitt, Appendektomie, Cholezystektomie, gutartige Polypektomie und Leistenbruch, jedoch einschließlich renaler, hepatischer, kardiovaskulärer, hämatologischer, endokriner, psychiatrischer oder neurologischer Erkrankungen sowie Immunerkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers das Ziel der Studie gefährden könnten; bösartige Erkrankungen, die nicht seit mindestens 5 Jahren ausgeheilt sind
14. Medikamente: Einnahme von Alosetron, Eluxadolin, Ondansetron, Tegaserod, Lubiproston, Warfarin, Antipsychotika, Antispasmodika, Prokinetika, Antidiarrhoika, Laxativa, Probiotika, Narkotika oder Antibiotika in den letzten 14 Tagen vor der Screening Visite; Antidepressiva vom Typ selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und trizyklische Antidepressiva, außer diese werden in einer stabilen Dosis seit mindestens 6 Wochen vor der Screening Visite eingenommen. Einmalige medikamentöse Behandlungen im Zusammenhang mit der Vorbereitung oder Durchführung einer Koloskopie sind als Begleitmedikationen aufzuzeichnen, stellen aber keine Ausschlusskriterien dar.
15. Prüfmedikamente: Teilnahme an der Evaluierung irgendwelcher Prüfpräparate für einen Zeitraum von 30 Tagen vor dieser Studie
16. Drogen und Alkohol: bekannte Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch [>1 Getränk/Tag bei Frauen und >2 Getränke/Tag bei Männern, wie in den US-Ernährungsrichtlinien (USDA Dietary Guidelines) 2015 definiert]
17. Schwangerschaft (bei Frauen): schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die in den 3 Monaten ab dieser Visite einen Kinderwunsch haben |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of weekly responders defined as subjects who weekly have relief of the composite of abdominal pain and stool consistency, on the basis of their daily assessments. Relief of abdominal pain is defined as a decrease in the weekly average of abdominal pain score of at least 30% compared with baseline and relief of stool consistency is defined as a 50% or greater reduction in the number of days per week with at least one stool that has a consistency of Type 6 or 7 compared with baseline. |
| Anteil der pro Woche ansprechenden Personen, definiert als diejenigen Patienten, bei denen basierend auf ihren täglichen Bewertungen eine Linderung der Symptomkombination aus Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz in der Woche auftritt. Eine Linderung von Bauchschmerzen ist definiert als ein verzeichnetes Nachlassen der Bauchschmerzen im wöchentlichen Durchschnitt von Schmerzscore um zumindest 30% verglichen mit der Ausgangssituation (Baseline) und eine Linderung der Stuhlkonsistenz ist definiert als eine Reduktion von 50% oder mehr in der Anzahl der Tage pro Woche, an denen zumindest ein Stuhl gemessen an der Baseline eine Konsistenz vom Typ 6 oder 7 hat. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks or last timepoint of patient data collection (in case of early discontinuation). |
| 12 Wochen oder der letzte Zeitpunkt der Patientendaten Sammlung (im Falle eines frühzeitigen Abbruchs) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Proportion of subjects with adequate relief of global IBS symptoms for at least 2 (consecutive or not) of the 10 weeks during the follow-up period (i.e., weeks 3 through 12). Adequate relief of global IBS symptoms is defined as a response of "yes" to the following question, which will be asked weekly (every 7 days):
"In regard to all your symptoms of IBS, as compared to the way you felt before you started study medication, have you, in the past 7 days, had adequate relief of your IBS symptoms? [Yes/No]"
2) Proportion of subjects with adequate relief of global IBS symptom during at least 2 weeks (consecutive or not) per month (“monthly response”) during month 1, during month 1 through 2 and during month 1 through 3 will be assessed to identify the onset and duration of the therapeutic effect.
3) Proportion of subjects with adequate relief of IBS-related bloating for at least 2 (consecutive or not) of the 10 weeks during the follow-up period (i.e., weeks 3 through 12). Adequate relief of bloating is defined as a response of "yes" to the following question, which will be asked weekly (every 7 days):
"In regard to your symptom of bloating, as compared to the way you felt before you started study
medication, have you, in the past 7 days, had adequate relief of your IBS symptom of bloating? [Yes/No]."
4) Proportion of subjects with adequate relief of bloating during at least 2 weeks (consecutive or not) per month (“monthly response”) during month 1, during month 1 through 2, and during month 1 through 3 will be assessed to identify the onset and duration of the therapeutic effect.
5) Proportion of subjects with relief (weekly responders) determined from the subjects’ daily assessments of IBS symptoms, bloating, and abdominal pain; relief of IBS symptoms and bloating is defined as a score of either 0 (not at all) or 1 (hardly) for at least 50% of the days in a given week or a score of 0 (not at all), 1 (hardly), or 2 (somewhat) for 100% of the days in a given week for at least 2 (consecutive or not) of the 4 weeks during a given month. Relief of abdominal pain is defined as a decrease by ≥30% from baseline in weekly mean rating of IBS-related abdominal pain.
6) Number of weeks (consecutive or not) subjects achieve adequate relief of IBS symptoms during the follow up period.
7) Number of weeks (consecutive or not) subjects achieve adequate relief of bloating during the follow up.
8) Change from baseline to week 12 in daily IBS symptoms, bloating and abdominal pain.
9) Proportion of monthly responders during month 1, during month 1 through 2 and during month 1 through 3 determined from the subjects’ daily assessments of IBS symptoms, bloating, and abdominal pain; relief of IBS symptoms and bloating is defined as a score of either 0 (not at all) or 1 (hardly) for at least 50% of the days in a given month or a score of 0 (not at all), 1 (hardly), or 2 (somewhat) for 100% of the days in a given month. Relief of abdominal pain is defined as a decrease by ≥30% from baseline in weekly mean rating of IBS-related abdominal pain. Relief of stool consistency is defined as a 50% or greater reduction in the number of days per month with at least one stool that has a consistency of Type 6 or 7 compared with baseline.
10) Change from baseline to each week during the 12 week follow up for daily IBS symptoms, bloating, abdominal pain, stool consistency and sense of urgency, asked as "Have you felt or experienced a sense of urgency today? [Yes/No]" and calculated as 100* (number of days with urgency/number of days with data), and daily number of stools.
11) Change from baseline at weeks 4, 8 and 12 in quality of life inquired as IBS quality of life questionnaire (IBS-QoL)
12) Monitoring of treatment emergent adverse events.
13) Changes from baseline in physical examination, vital signs, and clinical laboratory tests and ECG. |
1) Der Anteil an Patienten, bei denen während der 10-wöchigen Follow-up-Periode zumindest für 2 (aufeinanderfolgende oder einzelne) Wochen (d.h. ab Woche 3 bis Woche 12) eine angemessene Linderung der allgemeinen RDS-Symptome auftritt. Eine angemessene Linderung der allgemeinen RDS-Symptome ist definiert als ein „ja“ in Beantwortung der folgenden Frage, die einmal pro Woche (alle 7 Tage) gestellt wird:
„In Bezug auf all ihre RDS-Symptome und gemessen daran, wie Sie sich gefühlt haben, bevor Sie mit der Einnahme der Studienmedikation begonnen haben, haben Sie in den letzten 7 Tagen eine angemessene Linderung Ihrer RDS-Symptome verspürt?“ [Ja/Nein]“
2) Es wird der Anteil an Patienten erhoben, bei denen während Monat 1, während Monat 1 bis 2 und während Monat 1 bis 3 zumindest für 2 (aufeinanderfolgende oder einzelne) Wochen eine angemessene Linderung Ihrer RDS-Symptome auftritt, um das Einsetzen und die Dauer eines therapeutischen Effekts festzustellen.
3) Der Anteil an Patienten, bei denen während der 10-wöchigen Follow-up-Periode zumindest für 2 (aufeinanderfolgende oder einzelne) Wochen (d.h. ab Woche 3 bis Woche 12) eine angemessene Linderung eines RDS-bedingten Blähbauchs auftritt. Eine angemessene Linderung eines Blähbauchs ist definiert als ein „ja“ in Beantwortung der folgenden Frage, die einmal pro Woche (alle 7 Tage) gestellt wird:
„In Bezug auf das Symptom Blähbauch und gemessen daran, wie Sie sich gefühlt haben, bevor Sie mit der Einnahme der Studienmedikation begonnen haben, haben Sie in den letzten 7 Tagen eine angemessene Linderung Ihres RDS-bedingten Blähbauch-Symptoms verspürt?“ [Ja/Nein].“
4) Es wird der Anteil an Patienten erhoben, bei denen während Monat 1, während Monat 1 bis 2 und während Monat 1 bis 3 zumindest für 2 (aufeinanderfolgende oder einzelne) Wochen eine angemessene Linderung eines Blähbauchs auftritt, um das Einsetzen und die Dauer eines therapeutischen Effekts festzustellen.
5) Es wird der Anteil an (pro Woche ansprechenden) Patienten mit Linderung der Symptome erhoben, basierend auf den täglichen Patientenbewertungen der RDS-Symptome, des Blähbauchs und der Bauchschmerzen; eine Linderung der RDS-Symptome und des Blähbauchs ist definiert als eine Punktezahl von entweder 0 (überhaupt keine) oder 1 (kaum) an mindestens 50% der Tage in jeder beliebigen Woche oder eine Punktezahl von 0 (gar keine), 1 (kaum) oder 2 (ein wenig) an 100% der Tage in jeder beliebigen Woche für zumindest 2 (aufeinanderfolgende oder einzelne) der 4 Wochen während eines beliebigen Monats. Eine Linderung der Bauchschmerzen ist definiert als ein Nachlassen des Mittelwerts für RDS-bedingte Bauchschmerzen um ≥30% gemessen an der Baseline.
6) Anzahl der Wochen (aufeinanderfolgend oder einzeln), in denen es für die Patienten während des Nachverfolgungszeitraums zu einer angemessenen Linderung der RDS-bedingten Symptome kam.
7) Anzahl der Wochen (aufeinanderfolgend oder einzeln), in denen es für die Patienten während der Nachverfolgung zu einer angemessenen Linderung des Blähbauchs kam.
8) Änderung von der Baseline bis Woche 12 in Bezug auf tägliche RDS-Symptome, Blähbauch und Bauchschmerzen.
9) Anteil der während Monat 1, während Monat 1 bis 2 und während Monat 1 bis 3 monatlich ansprechenden Patienten, basierend auf den täglichen Patientenbewertungen der RDS-Symptome, des Blähbauchs und der Bauchschmerzen; eine Linderung der RDS-Symptome und des Blähbauchs ist definiert als eine Punktezahl von entweder 0 (überhaupt keine) oder 1 (kaum) an mindestens 50% der Tage in jedem beliebigen Monat oder eine Punktezahl von 0 (gar keine), 1 (kaum) oder 2 (ein wenig) an 100% der Tage in jedem beliebigen Monat. Eine Linderung der Bauchschmerzen ist definiert als ein Nachlassen des Mittelwerts für RDS-bedingte Bauchschmerzen um ≥30% gemessen an der Baseline. Eine Linderung der Stuhlkonsistenz ist definiert als eine Reduktion von 50% oder mehr in der Anzahl der Tage pro Monat, an denen zumindest ein Stuhl gemessen an der Baseline eine Konsistenz vom Typ 6 oder 7 hat.
10) Änderung von der Baseline zu jeder Woche während des 12 Wochen dauernden Follow-ups in Bezug auf tägliche RDS-Symptomen, Blähbauch, Bauchschmerzen, Stuhlkonsistenz und starken Stuhldrang erhoben mit der Frage: „Haben Sie heute einen starken Stuhldrang verspürt oder gehabt? [Ja/Nein]“, die Berechnung erfolgt mit 100* (Anzahl der Tage mit Stuhldrang/Anzahl der Tage mit Daten) und der täglichen Anzahl der Stuhlgänge.
11) Änderung von der Baseline zu den Wochen 4, 8 und 12 in Bezug auf die Lebensqualität, die mit dem RDS-Lebensqualitätsfragebogen (RDS-QoL) ermittelt wird
12) Überwachung in Bezug auf therapiebedingte Nebenwirkungen.
13) Änderungen von der Baseline bei der körperlichen Untersuchung, Vitalparameter und klinische Labortests sowie EKG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks or last timepoint of patient data collection (in case of early discontinuation). |
| 12 Wochen oder der letzte Zeitpunkt der Patientendaten Sammlung (im Falle eines frühzeitigen Abbruchs) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| proof of concept, dose finding study |
| Machbarkeitsstudie, Studie zur Dosisfindung |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Machbarkeitsstudie, Studie zur Dosisfindung |
| proof of concept, dose finding |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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