E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable/metastatic breast cancer with HER2 positive expression |
Cáncer de mama irresecable/metastásico con expresión positiva de HER2 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast cancer |
Cáncer de mama |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000020826 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
•Objective response rate (ORR) per imaging assessment - Percentage of participants with objective response is assessed every six weeks from Cycle 1 Day 1 through disease progression, by independent central imaging facility review based on RECIST version 1.1 |
Tasa de respuesta objetiva (TRO) por evaluación de imagen - El porcentaje de participantes con respuesta objetiva se evalúa cada seis semanas desde el Ciclo 1 Día 1 a través de la progresión de la enfermedad, mediante una revisión central independiente basada en RECIST versión 1.1 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
●Duration of response ●Best percent change in the sum of the longest diameters (SLD) of measurable tumors ●Disease control rate (DCR) ●Clinical benefit rate (CBR) ●Progression-free survival ●Overall survival (OS) ●ORR assessed by the investigator based on RECIST version 1.1
The following apply to categories; DS-8201a, total anti-HER2 antibody and MAAA-1181a: ●Maximum plasma/serum concentration (Cmax) ●Time to Cmax (Tmax) ●Area under the concentration-time curve (AUC) from dosing until the last quantifiable concentration (AUClast) ●AUC from the time of dosing until day 21 (AUC0-21d) |
• Evaluar la duración de la respuesta • el mejor cambio porcentual en la suma de los diámetros mayores (SDM) de los tumores medibles • la tasa de control de la enfermedad (TCE), • la tasa de beneficio clínico (TBC) • a supervivencia sin progresión (SSP) • la supervivencia general (SG) • TSO evaluado por el investigador basado en RECIST versión 1.1
Lo siguiente se aplica a las categorías; DS - 8201a, anticuerpo anti - HER2 total y MAAA - 1181a: ● Concentración plasmática / sérica máxima (Cmax) ● Tiempo hasta Cmax (Tmax) ● Área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) desde la dosificación hasta la última concentración cuantificable (AUClast) ● AUC desde el momento de la dosificación hasta el día 21 (AUC0-21d) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
•Men or women the age of majority in their country •Has pathologically documented breast cancer that: 1.is unresectable or metastatic 2.has HER2 positive expression confirmed per protocol •Has an adequate tumor sample •Has at least one measurable lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 •Has protocol-defined adequate cardiac, renal and hepatic function •Agrees to follow protocol-defined method(s) of contraception |
• Varones o mujeres ≥20 años de Japón y Corea, ≥18 años en otros países. • Cáncer de mama documentado patológicamente que: sea irresecable o metastásico; presente expresión positiva de HER2 (los pacientes que sean positivos para el receptor de estrógenos (RE)/receptor de progesterona (RP) pueden inscribirse si son positivos para HER2) determinada según las directrices de la American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) evaluada en un laboratorio central. Consulte los detalles en el Manual de laboratorio. • Los pacientes deben tener una muestra de tumor adecuada disponible para la confirmación del estado de HER2 por el laboratorio central (basado en la muestra de tejido tumoral más reciente). • El paciente debe tener cáncer de mama que sea resistente primario o secundario a T-DM1 (todas las partes excepto la parte 2b). Para la parte 2b, una parte exploratoria del estudio, los pacientes deben haber interrumpido el tratamiento con T-DM1 por motivos distintos a la resistencia primaria o secundaria de la enfermedad. • Presencia de al menos una lesión medible según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1. • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % • Tanto varones como mujeres en edad reproductiva/fértil deben aceptar seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos. • Función renal adecuada, definida como: • Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, calculado usando la ecuación de Cockcroft Gault modificada, ([{140 – edad en años} × {peso real en kg}] dividido entre [{72 × creatinina sérica en mg/dl} multiplicado por 0,85 si es una mujer]), o creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). • Función hepática adecuada, definida como: • Bilirrubina total ≤3 × LSN; aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 x LSN |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
•Has a medical history of myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure (CHF) (NYHA classes II-IV), unstable angina or serious cardiac arrhythmia •Has a QTc prolongation to > 450 millisecond (ms) in males and > 470 ms in females •Has a medical history of clinically significant lung disease •Is suspected to have certain other protocol-defined diseases based on imaging at screening period •Has history of any disease, metastatic condition, drug/medication use or other condition that might, per protocol or in the opinion of the investigator, compromise: 1.safety or well-being of the participant or offspring 2.safety of study staff 3.analysis of results |
• Antecedentes médicos de infarto de miocardio en los 6 meses previos al registro, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ([ICC], clases II a IV de la New York Heart Association), niveles de troponina indicativos de infarto de miocardio según se define en las directrices del American College of Cardiology (ACC), angina inestable o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento. • Tiene prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >470 ms (mujeres) o >450 ms (varones) según un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado en la selección. • Ha tenido enfermedad pulmonar clínicamente significativa que requirió un tratamiento con corticoesteroides sistémicos en los últimos 6 meses previos a la aleatorización/registro (por ejemplo, neumonía intersticial, neumonitis, fibrosis pulmonar y neumonitis severa por radiación) o que se sospeche que tienen estas enfermedades en el estudio por imagen en el periodo de selección. • Metástasis cerebrales no tratadas, sintomáticas o que requieran tratamiento para controlar los síntomas, así como antecedentes de radioterapia, cirugía u otro tratamiento, incluidos corticoesteroides o anticonvulsivos, para controlar los síntomas de las metástasis cerebrales en los 2 meses (60 días) previos a la aleatorización/el registro. Después de que aproximadamente 30 pacientes con estas características [el 20 % de los 150 que se espera que reciban la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2)] se hayan inscrito en la DRF2, los siguientes pacientes con metástasis cerebrales actuales o antecedentes de metástasis cerebrales serán excluidos. • Tiene enfermedad de la córnea clínicamente significativa. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR assessed by independent central imaging facility review based on RECIST version 1.1. |
TRO evaluada mediante revisión en el centro de estudios por imagen central independiente según los criterios RECIST versión 1.1. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints include: a) Duration of response, best percent change in the SLD of measurable tumors, DCR, clinical benefit ratio (CBR), PFS, OS, and ORR assessed by the investigator based on RECIST version 1.1. b) Maximum plasma/serum concentration (Cmax), Time to Cmax (Tmax), Area under the concentration-time curve (AUC) from dosing until the last quantifiable concentration (AUClast), AUC from the time of dosing until day 21 (AUC0-21d) |
Los criterios de valoración secundarios incluyen: a) Duración de la respuesta, Mejor cambio porcentual en la SDM de tumores medibles, TCE, TBC, SSP, SG , TRO evaluada por el investigador según los criterios RECIST versión 1. b) concentración máxima en suero/plasma (Cmáx), tiempo hasta la Cmáx (Tmáx), área bajo la curva de concentración-tiempo desde la administración hasta la última concentración cuantificable (ABCúlt), ABC desde el momento de la administración hasta el día 21 (ABC0 21d) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For endpoints: a) 22 months b) 21 days |
Para valoración final: a) 22 meses b) 21 días |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
France |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |