Clinical Trial Results:
Open-Label, Multiple-Dose, Efficacy, Safety, and Tolerability Study of Eteplirsen in Subjects with Duchenne Muscular Dystrophy who Participated in Study 4658-us-201
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Summary
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EudraCT number |
2016-005001-39 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
16 Aug 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Sep 2019
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First version publication date |
08 Sep 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
4658-us-202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01540409 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sarepta Therapeutics Inc.
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Sponsor organisation address |
215 First Street, Cambridge, United States, MA 02142
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Public contact |
Medical Director, Sarepta Therapeutics, Inc., +1 888-727-3782, clinicaltrials@sarepta.com
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Scientific contact |
Medical Director, Sarepta Therapeutics, Inc., +1 888-727-3782, clinicaltrials@sarepta.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001722-PIP01-14 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Aug 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to assess the efficacy, safety, and tolerability of treatment with eteplirsen in Duchenne muscular dystrophy (DMD) subjects who have successfully completed Study 4658-us-201.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent from each patient or patient’s parent(s) or legal guardian(s), if applicable, and written assent from each patient, if applicable, were obtained before any study-specific screening or baseline period evaluations were performed. The anonymity of participating patients will be maintained to the extent required by applicable laws and in accordance with current HIPAA standards. This study was designed and monitored in accordance with Sponsor procedures, which complied with the ethical principles of Good Clinical Practice (GCP) as required by the major regulatory authorities, and in accordance with the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
27 Feb 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 12
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Worldwide total number of subjects |
12
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
12
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 12 centers in the United States. Overall, 12 subjects who completed parent study 4658-us-201 (NCT01396239) were enrolled between July 2011 and February 2012 in this extension study (4658-us-202; NCT01540409). A 4-week open label period (Week 24-28) was observed between the parent and extension study. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who received placebo in 4658-us-201 study were randomized in 1:1 ratio in this extension study to receive either eteplirsen 30 or 50 milligram per kilogram (mg/kg) and, those who received eteplirsen 30 or 50 mg/kg in 4658-us-201 received same treatment in this extension study. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Eteplirsen 30 mg/kg | |||||||||
Arm description |
Subjects who received 30 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, intravenous (IV) infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 30 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Eteplirsen
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Investigational medicinal product code |
AVI-4658
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 30 mg/kg eteplirsen IV infusion once weekly.
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Arm title
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Eteplirsen 50 mg/kg | |||||||||
Arm description |
Subjects who received 50 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, IV infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 50 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Eteplirsen
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Investigational medicinal product code |
AVI-4658
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 50 mg/kg eteplirsen IV infusion once weekly.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Eteplirsen 30 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects who received 30 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, intravenous (IV) infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 30 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Eteplirsen 50 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects who received 50 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, IV infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 50 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Eteplirsen 30 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects who received 30 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, intravenous (IV) infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 30 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | ||
Reporting group title |
Eteplirsen 50 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects who received 50 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, IV infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 50 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | ||
Subject analysis set title |
Placebo to Eteplirsen
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects who received eteplirsen matched placebo once weekly, IV infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), followed by 30 or 50 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study.
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Subject analysis set title |
Eteplirsen-Treated Subjects
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received eteplirsen treatment in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239) and in this extension study.
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End point title |
Change From Baseline in the 6 Minute Walk Test (6MWT) at Week 240 [1] | ||||||||||||
End point description |
This study used a modified version of the 6MWT test procedure described in American Thoracic Society (ATS) 2002 guidelines, specifically adapted for patients with DMD. The subject was asked to walk a set course of 25 meters for 6 minutes (timed) and the distance walked in meters was recorded. Increases from baseline in 6MWT distance are indicative of improvement and decreases from baseline indicate worsening. Baseline here corresponds to the baseline in the parent study (4658-us-201, NCT01396239). The Intent-to-Treat Population (ITT) population included all subjects randomized into parent study 4658-us-201. Here, “Number of Subjects analysed” signifies subjects evaluable for this endpoint. Results are reported below in 2 reporting groups based on evaluation period (Week 240) as applicable for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Parent Baseline and Week 240
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Summaries were descriptive and no formal statistical tests were done. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Percentage of Dystrophin Positive Fibers (PDPF) at Week 48 [2] | ||||||||||||||||
End point description |
Dystrophin expression as assessed by percent dystrophin positive fibers was measured by immunohistochemistry (IHC) technique using primary anti-dystrophin antibody. Percent change from baseline is the arithmetic difference of the treatment time point minus baseline divided by baseline calculated for individual subjects. Baseline here corresponds to the baseline in the parent study (4658-us-201, NCT01396239). The ITT population included all subjects randomized into parent study 4658-us-201. Results are reported below in 3 reporting groups of placebo to eteplirsen, eteplirsen 30 mg/kg, eteplirsen 50 mg/kg, respectively, based on evaluation period (Week 48) as applicable for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Parent Baseline and Week 48
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Summaries were descriptive and no formal statistical tests were done. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Parent Baseline up to 240 weeks (cumulative Study 4658-us-201 + 4658-us-202)
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Adverse event reporting additional description |
Only treatment-emergent adverse events with an onset data on or after the date of first dose of study drug were reported. Relatedness of serious adverse events to study medication was determined by the Investigator.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Eteplirsen 30 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects who received 30 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, IV infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 30 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Eteplirsen 50 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects who received 50 mg/kg eteplirsen or placebo once weekly, IV infusion for 24 weeks in the parent study 4658-us-201 (NCT01396239), continued the same treatment with 50 mg/kg eteplirsen once weekly for 212 weeks (up to Week 240) in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Apr 2012 |
Amendment 1
• Text suggesting that dosing adjustments might be made via protocol amendment was removed from the protocol as the Sponsor did not intend to change the dosing regimen.
• A brief high-level summary of safety data from the recently completed parent study, Study 4658-us-201, was added.
• The protocol was corrected to indicate that blood for biomarker assessments should be drawn at the satellite sites once the patient has been transferred to their satellite site.
• The protocol was corrected to specify that brief physical examinations should be performed every week when the patient receives study medication. In addition, full physical examinations are performed at the central site at the times specified in the Schedule of Events.
• Guidelines for the timing of drug administration, and for taking planned drug holidays to accommodate scheduling conflicts, were added to the protocol to improve the clarity of the document and provide increased convenience for the patients, respectively.
• The Week 44 assessments (Week 72 for combined 201/202 studies) fell during the winter holidays, and were therefore moved to Week 46 (Week 74 for combined 201/202 studies) because it was anticipated that travel to the central site would be difficult during this time. |
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04 Oct 2012 |
Amendment 2
• Instructions for eteplirsen administration were clarified for consistency with the study’s Pharmacy Manual.
• The option of inserting an implanted venous access port for eteplirsen administration was added. |
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26 Feb 2013 |
Amendment 3
• Removed the collection of blood samples for ELISPOT analyses at Weeks 56, 68, and 80 (Weeks 84, 96, and 108 for combined 201/202 studies) because no immune response has been observed in samples collected to date and all boys have been expressing dystrophin since Week 48 (Week 76 for combined 201/202 studies).
• The statistical analyses were updated. |
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16 May 2013 |
Amendment 4
• The study was extended from 80 weeks to 164 weeks of treatment. |
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03 Feb 2014 |
Amendment 5
• PK sample collection was added to Week 124 assessments (Week 152 for combined 201/202 studies).
• The option of receiving at-home infusions of study drug by a visiting nurse after Week 124 (Week 152 for combined 201/202 studies) was added. |
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21 May 2014 |
Amendment 6
• A second, optional biopsy was added at Week 132 (Week 160 for combined 201/202 studies) for patients who consent to this procedure. The purpose of this optional biopsy is gain additional data on eteplirsen-induced dystrophin expression after more than 2 years of eteplirsen treatment. |
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14 Aug 2014 |
Amendment 7
• Extended the study an additional 48 weeks (End of Study = Week 212 [Week 240 for combined 201/202 studies])
• Rescheduled timing for optional muscle biopsy from Week 132 (Protocol Version 06) to between Week 140 and Week 152 (to between Week 168 and Week 180 for combined 201/202 studies)
• Updated name of investigational product to “eteplirsen injection” from AVI-4658 Concentrate for Injection”
• Changed infusion time from a minimum of 60 minutes to 35 to 60 minutes
• Allowed decrease of the postinfusion observation period from 60 minutes to 30 minutes
• Added end date (Week 46 [Week 74 for combined 201/202 studies]) for ELISPOT collection
• Removed urine cystatin C from laboratory assessments
• Updated Schedule of Events table so that ECHO, ECG, and height could be collected on either Day 1 or Day 2 at functional assessment visits after Week 92 (Week 120 for combined 201/202 studies) |
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08 Dec 2015 |
Amendment 8
• Duration of study was extended from a total of 212 weeks to a total of 236 weeks of treatment to permit continued administration of eteplirsen until it becomes commercially available.
• Defined the primary treatment period as the period from baseline through Week 212 (Week 240 for combined 201/202 studies), after which efficacy assessments were discontinued.
• Added collection of blood and urine samples at Week 212 (Week 240 for combined 201/202 studies) for the determination of eteplirsen concentrations and PK.
• Added a SFU visit to occur 4 weeks after the last eteplirsen infusion if patients do not continue eteplirsen after study completion or discontinuation. |
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01 Jul 2016 |
Amendment 9
• The study duration was extended from 236 weeks (264 weeks for combined 201/202 studies) to 284 weeks (312 weeks for combined 201/202 studies), plus a 4-week SFU visit. The period following the Week 212 (combined Week 240) was defined as the Safety Extension period, during which patients continue to receive weekly eteplirsen infusions and undergo safety assessments.
• Added a full physical examination to the SFU visit. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23907995 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26573217 |
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