| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| localised and operable soft tissue sarcomas |
| sarcomes des tissus mous opérables et localisés |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| soft tissue cancers that are localised and operable |
| cancer des tissus mous localisé et opérables |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039491 |
| E.1.2 | Term | Sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the clinical impact of PD-L1 neutralisation with or without radiotherapy versus radiotherapy alone based on the rate of pathological response defined by at least ≥80% pathologic necrosis on the surgery specimen.
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| Evaluer l’impact clinique d’une inhibition de PD-L1 par l’atezolizumab en association ou non avec la radiothérapie basé sur le taux de contrôle pathologique définit par au moins 80% de nécrose sur la pièce opératoire. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the clinical activity of the proposed strategy based on :
- Rate of patients with complete or near-complete pathologic response defined as ≥ 95% tumor necrosis.
- Rate of patients with at least ≥ 50% tumor necrosis .
- Percentage of residual viable cells.
- Objective Response Rate as RECIST v1.1.
- Tumor volume change
- Quality of resection and amputation rate.
- Local Recurrence Rate (LRR) at 1 year post-surgery
- Time To Relapse (TTR)
- Disease Free Survival (DFS)
To assess the impact of study treatments on immune cell infiltration such as T cells (including but not limited to GmzB+/CD8+ T-cell, CD3+), B cells (CD20, IgG), and Treg (FOXP3) on pre (de novo tumor biopsy at baseline) and post-treatment (surgery specimen) by immunofluorescence.
To assess the safety and tolerability of proposed strategies in terms of Adverse Event (AE), Serious Adverse Events (SAEs), AESI and SUSARs.
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Evaluer l’activité clinique des stratégies thérapeutiques proposées en terme de :
- taux de réponse complète définie par ≥ 95% de nécrose sur la pièce d’exérèse évaluée.
- Taux de patients avec au moins 50% de nécrose sur la pièce d’exérèse.
- Le pourcentage de cellules viables résiduelles.
- Taux de réponse objective (CR + PR selon les critères RECIST 1.1),
- Variation du volume tumoral
- La qualité de la résection et le taux d’amputation
- Taux de rechute locale un an après la chirurgie.
- Délai jusqu’à rechute de la maladie.
- Survie sans maladie
Evaluer l’impact des stratégies thérapeutiques proposées sur Evolution du nombre de cellules T (incluant les cellules T CD8+/ Gzm+, CD3+), de cellules B [CD20, IgG] et des cellules Treg (FOXP3) entre échantillon tumoral de pré-traitement et la pièce d’exérèse par immunofluorescence.
Définir le profil de tolérance des stratégies thérapeutiques proposées (EI, EIG, ECI and EIGI). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
I1.Male or female patients aged ≥ 18 years at time of inform consent signature.
I2.Histologically confirmed soft tissue sarcoma including liposarcoma, leiomyosarcoma, myxofibrosarcoma, UPS, angiosarcoma, all translocation sarcoma except Ewing, rhabdomyosarcoma (RMS), and myxoid liposarcoma (LPS).
I3.Soft tissue sarcoma suitable for neoadjuvant RT and amenable to surgery with curative intent (high-grade non-metastatic tumors, intermediate and low-grade tumors greater than 5 cm).
Note: Patients with local relapsing disease amenable to surgery are eligible.
I4.Presence of at least one tumor lesion with a diameter ≥10 mm, visible by medical imaging and accessible to percutaneous or endoscopic sampling that permit core needle biopsy without unacceptable risk and suitable for retrieval of a minimum of three, but ideally 4, cores using a biopsy needle of at least 16-gauge.
I5.Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 or 1 (Appendix 1).
I6.Adequate end organs and bone marrow functions as defined below according to lab tests performed within 7 days before W1D1:
Bone marrow (without transfusion within 2 weeks before W1D1):
o Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL,
oAbsolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L,
oPlatelets ≥ 100 x 109/L,
oLymphocyte count ≥ 0.5 x 109/L.
Renal function:
o Serum creatinine clearance ≥ 30 mL/min/1.73m2 (MDRD or CKD-EPI formula - Appendix 3)
Hepatic function
o Serum bilirubin < 1.5 × Upper Limit of Normal (ULN), with the following exception: Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level ≤ 3 ULN may be enrolled.
o Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase ≤ 2.5 ULN.
Coagulation
o INR and aPTT ≤ 1.5 ULN
Note: This is applicable only for patients not receiving an anticoagulant treatment: patients receiving therapeutic anticoagulation must be on stable dose.
I7.Minimal wash-out period for prior treatments (minimal time required from the end date of prior treatment to W1D1):
Immunosuppressive medication > 28 days, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid,
Live attenuated vaccines > 30 days,
Note: Seasonal influenza vaccines for injection are generally inactivated flu vaccines and are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g., Flu-Mist®) are live attenuated vaccines, and are not allowed.
Major surgical procedure, open biopsy (excluding skin cancer resection and screening tumor biopsy), or significant traumatic injury > 14 days (the wound must have healed),
Any approved or investigational anti-cancer therapy, including chemotherapy, hormonal therapy or targeted therapy > 21 days,
Systemic immunostimulatory agents > 28 days or five half-lives of the drug, whichever is longer,
Oral or IV antibiotics > 14 days.
I8.Women of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days before randomisation and must agree to use an effective form of contraception from the time of the negative pregnancy test up to 5 months after the last dose of atezolizumab (See Appendix 5).
I9.Fertile men must agree to use an effective method of birth control during the study and for up to 5 months after the last dose of atezolizumab.
I10.Patient should understand, sign, and date the written voluntary informed consent form prior to any protocol-specific procedures performed. Patient should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
I11.Patients must be covered by a medical insurance in country where applicable.
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I1. Homme ou femme âgé(e) d’au moins 18 ans à la date de signature du consentement.
I2. Diagnostic confirmé par un examen histologique de sarcome des tissus mous dont liposarcome, leiomyosarcome, myxofibrosarcome, sarcome indifférencié pléomorphe, angiosarcome, sarcomes à translocation à l’exception des sarcomes d’Ewing, rhabdomyosarcome et liposarcome myxoïde.
I3. Sarcomes des tissus mous pouvant bénéficier d’un traitement par radiothérapie et être traités par chirurgie à visée curative (incluant les tumeurs de haut grade non métastatiques, les tumeurs de grade intermédiaire et les tumeurs de bas grade de plus de 5 cm).
Note : Les patients avec une tumeur en rechute locale pouvant être traitée par chirurgie sont éligibles.
I4. Présence d'au moins une lésion tumorale avec un diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible pour une biopsie par voie percutanée ou endoscopique sans risque inacceptable et permettant le prélèvement d'au minimum trois, mais idéalement 4, carottes à l'aide d'une aiguille de biopsie d'au moins 16-gauge.
I5. Statut de performance (PS) selon l’échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
I6. Fonction normale des principaux organes et de la moelle osseuse selon les critères listés ci-après devant être confirmés par analyse biologique dans les 7 jours précédant le S1J1 :
Moelle osseuse (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le S1J1) :
o Hémoglobine ≥ 9.0 g/dL,
o Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1.5 x109/L,
o Nombre de plaquettes ≥ 100 x109/L,
o Nombre de lymphocytes ≥ 0.5 x109/L.
Fonction rénale :
o Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1.73 m2.calculée selon les formules MDRD ou CKD-EPI.
Fonction hépatique :
o Bilirubine totale sérique <1.5 x LNS (Limite Normale Supérieure) à l’exception des patients atteints d’un syndrome de Gilbert pour lesquels un taux sérique de bilirubine totale ≤ 3 x LNS est acceptable,
o Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline ≤ 2.5 x LNS.
Coagulation :
o Rapport normalisé international (International Normalized Ratio, INR) et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LNS.
Note : Cela s’applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant; les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant doivent être traités par une dose stable.
I7. Une période minimale sans traitement (intervalle de temps minimum requis entre la dernière prise d’un de ces traitements et le S1J1) :
Agents immunosuppresseurs > 28 jours, à l’exception des corticostéroïdes administrés par voie intranasale ou inhalés ou les corticostéroïdes systémiques à dose physiologique ≤ 10 mg/jour de prednisone ou cortisteroïde équivalent,
Tout vaccin vivant atténué > 30 jours,
Note: Les vaccins antigrippaux saisonniers injectés sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés. Toutefois, les vaccins antigrippaux par voie intranasale (par exemple : Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
Toute chirurgie majeure ou biopsie chirurgicale (sauf les résections des tumeurs cutanées et la biopsie tumorale requise pendant la période de screening) ou blessure traumatique significative > 14 jours (les plaies doivent être cicatrisées),
Tout traitement (expérimental ou non) anti-cancéreux > 21 jours, dont les traitements de chimiothérapie, d’hormonothérapie, ou de thérapie ciblée,
Tout agent systémique immunostimulant > 28 jours ou d’une durée équivalente à 5 demi-vies du médicament selon la période la plus longue,
Tout antibiobiotique (administré par voie orale ou intraveineuse) > 14 jours.
I8. Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours avant la randomisation et doivent accepter d’utiliser une contraception efficace à partir de la date de ce test négatif de grossesse et jusqu’à 5 mois après la dernière prise de traitement (voir protocole pour les méthodes de contraception efficaces).
I9. Les hommes fertiles doivent accepter d’utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 5 mois après la dernière prise de traitement.
I10. Patient capable de comprendre, de signer et de dater le consentement éclairé avant le début de toute procédure du protocole de l’étude. Patient acceptant de se conformer aux visites et aux procédures imposées par le protocole.
I11. Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale pour les patients des pays dans lesquels cela est obligatoire.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
E1.Patients with evidence of metastatic disease, defined by the presence of any of the followings:
Lesions that are discontinuous from the primary tumor,
Lesions that are not regional lymph nodes,
Lesions that do not share a body cavity with the primary tumor,
Evidence by medical imagining (eg CT-scan) of metastatic disease.
E2.Patients with history of severe allergic or other hypersensitivity reactions to:
Chimeric or humanized antibodies or fusion proteins,
Biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells, or
Any component of the atezolizumab formulation.
E3.Patients using or requirement to use while on the study of any not permitted concomitant medications :
Any approved anti-cancer systemic treatment including chemotherapy, hormonotherapy, biological therapy, immunotherapy other than atezolizumab,
Any investigational agents,
Live vaccines. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, chicken pox, yellow fever, rabies, BCG, and typhoid (oral) vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g. Flu-Mist®) are live attenuated vaccines, and are not allowed during the study active period,
Traditional herbal medicines since the ingredients of many herbal medicines are not fully studied and their use may result in unanticipated drug-drug interactions that may cause or confound assessment of toxicity,
Immunostimulatory agents, including but not limited to IFN-α, IFN-γ, or IL-2, during the entire study. These agents, in combination with atezolizumab, could potentially increase the risk for autoimmune conditions. In addition, all patients (including those who discontinue the study early) should not receive other immunostimulatory agents for 10 weeks after the last dose of atezolizumab,
Immunosuppressive medications, including but not limited to cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, and thalidomide. These agents could potentially alter the activity and the safety of atezolizumab. Systemic corticosteroids and anti−TNF-α agents may attenuate potential beneficial immunologic effects of treatment with atezolizumab but may be administered to manage irAE (See Safety Plan). If feasible, alternatives to these agents should be considered.
E4.Patients with a malignancy other than STS within 5 years prior to randomisation with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death and treated with expected curative outcome (such as adequately treated in situ carcinoma of the cervix, basal or squamous cell skin cancer, localised prostate cancer or ductal in situ carcinoma treated surgically with curative intent).
E5.Patients with severe infections within 4 weeks prior to randomisation including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteraemia, or severe pneumonia.
E6.Patients with history of autoimmune disease including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis.
E7.Patients with active B or C hepatitis infection.
E8.Patients with active tuberculosis.
E9.Patients with ongoing toxicities (Grade ≥1 according to CTCAE V4.03) from previous therapies, except for alopecia (any grades) and lab values defined in inclusion criteria.
E10.Patients with evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant liver disease (such as cirrhosis, uncontrolled major seizure disorder, or superior vena cava syndrome).
E11.Patients with significant cardiovascular disease, such as NYHA cardiac disease Class II or greater, myocardial infarction within 3 months prior to W1D1, unstable arrhythmias or unstable angina.
E12.Patients with history of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis), drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia (i.e. bronchiolitis obliterans, cryptogenic organizing pneumonia), or evidence of active pneumonitis on imaging.
E13.Pregnant or lactating women. |
E1. Patients présentant un STS métastatique défini par au moins un des critères suivants :
Présence de lésions discontinues de la tumeur primitive,
Présence de lésions qui ne sont pas des ganglions lymphatiques régionaux,
Présence de lésions ne partageant pas une cavité du corps commune avec la tumeur primitive,
Présence de métastases sur une imagerie médicale (de type CT-scan).
E2. Patients présentant des antécédents de réactions allergiques sévères ou toute réaction d’hypersensibilité :
- des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion,
- des composés biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois,
- l’un des composants de la formulation de l’atezolizumab.
E3. Patients traités par ou nécessitant pendant l‘étude l’un des traitements non autorisés par le protocole incluant :
Tout traitement anti-cancéreux standard incluant toute chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, traitement biologique ou hormonal autre que l’atezolizumab,
Tout traitement expérimental,
Vaccin vivant incluant par exemple les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la rage, le BCG et le vaccin contre la typhoïde (par voie orale). Les vaccins antigrippaux saisonniers injectés sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés. Toutefois, les vaccins antigrippaux par voie intranasale sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés,
Tout médicament traditionnel à base de plante puisque les ingrédients de ces médicaments ne sont pas entièrement étudiés
Médicaments immunostimulants incluant par exemple IFN-α, IFN-γ, ou IL-2. Ces médicaments, combinés à l’atezolizumab, pourraient potentiellement augmenter le risque de maladies auto-immunes. En outre, tous les patients traités par atezolizumab ne doivent pas recevoir d'autres agents immunostimulantes au cours des 10 semaines suivant la dernière dose d’atezolizumab,
Médicaments immunosuppresseurs systémiques incluant par exemple le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, et le thalidomide. Ces agents pourraient potentiellement altérer l'activité et la sécurité de l’atezolizumab. Les corticostéroïdes systémiques et les médicaments anti-TNF-α peuvent atténuer les effets immunologiques bénéfiques potentiels de l’atezolizumab, mais peuvent être administrés à la discrétion de l’investigateur après consultation du promoteur pour la prise en charge des évènements indésirables d’origine immunologique. Si possible, des solutions alternatives doivent être envisagées.
E5. Patients ayant présenté un autre type de cancer qu’un STS dans les 5 ans précédant la randomisation à l’exception de cancers présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités par un traitement à visée curative (comme par exemple les carcinomes in situ du col utérin, les carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes, les cancers localisés de la prostate ou les carcinomes canalaires in situ traités par chirurgie à visée curative).
E6. Patients présentant une infection sévère dans les 4 semaines avant la randomisation incluant mais sans s’y limiter, les hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère.
E7. Patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune incluant mais n’étant pas limité aux maladies suivantes : myasthénie auto-immune, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren’s, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite.
E8. Patients avec une hépatite B ou C active.
E9. Patients présentant une tuberculose active.
E10. Patients présentant une toxicité persistante de Grade ≥ 1 selon la classification NCI CTCAE v4.03 relative à des traitements antérieurs à l’exception de l’alopécie (tout grade) et des valeurs biologiques définies dans les critères d’inclusion.
E11. Patients souffrant d’une pathologie sévère et non contrôlée dont les pathologies hépatiques (ex : cirrhose, troubles majeurs non contrôlés, syndrome de la veine cave supérieure) qui pourrait affecter la possibilité de suivre les procédures du protocole ou l’interprétation des résultats.
E12. Patients présentant une maladie cardiovasculaire significative, telle que maladie cardiaque de classe NYHA II ou plus, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédant le S1J1, arythmies instables ou angor instable.
E13. Patients présentant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou une mise en évidence d’une pneumopathie évolutive sur imagerie médicale.
E14. Patientes enceintes ou allaitantes.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
rate of pathological response defined by at least ≥80% pathologic necrosis on the surgery specimen.
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| taux de contrôle pathologique définit par au moins 80% de nécrose sur la pièce opératoire. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| post-surgery |
| post-chirurgie |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of patients with complete or near-complete pathologic response defined as ≥ 95% tumor necrosis.
- Rate of patients with at least ≥ 50% tumor necrosis .
- Percentage of residual viable cells.
- Objective Response Rate as RECIST v1.1.
- Tumor volume change
- Quality of resection and amputation rate.
- Local Recurrence Rate (LRR) at 1 year post-surgery
- Time To Relapse (TTR)
- Disease Free Survival (DFS)
Evolution of number of T cells (including but not limited to GmzB+/CD8+ T-cell, CD3+), B cells (CD20, IgG), and Treg (FOXP3) on pre (de novo tumor biopsy at baseline) and post-treatment (surgery specimen) by immunofluorescence.
Incidene of Adverse Event (AE), Serious Adverse Events (SAEs), AESI and SUSARs.
|
- taux de réponse complète définie par ≥ 95% de nécrose sur la pièce d’exérèse évaluée.
- Taux de patients avec au moins 50% de nécrose sur la pièce d’exérèse.
- Le pourcentage de cellules viables résiduelles.
- Taux de réponse objective (CR + PR selon les critères RECIST 1.1),
- Variation du volume tumoral
- La qualité de la résection et le taux d’amputation
- Taux de rechute locale un an après la chirurgie.
- Délai jusqu’à rechute de la maladie.
- Survie sans maladie
Evolution du nombre de cellules T (incluant les cellules T CD8+/ Gzm+, CD3+), de cellules B [CD20, IgG] et des cellules Treg (FOXP3) entre échantillon tumoral de pré-traitement et la pièce d’exérèse par immunofluorescence.
Définir le profil de tolérance des stratégies thérapeutiques proposées (EI, EIG, ECI and EIGI). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months post-surgery |
| 12 mois post-chirurgie |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Patient Last Visit (defined as either the date of the last visit of the
last patient to complete the study, or the date at which the last data
point from the last patient, which is required for statistical analysis is
received, whichever is the later date) |
Dernière visite du dernier patient (définie comme la date la plus
tardive soit de visite du dernier patient dans l'étude soit la date de
réception des données du dernier patient au dernier temps requis pour
l'analyse statistique) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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