| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the lung |
| Carcinoma de células escamosas de pulmón localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the lung |
| Carcinoma de células escamosas de pulmón localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to assess the efficacy of afatinib in combination with pembrolizumab, as measured by objective response (OR) in patients with locally advanced or metastatic squamous NSCLC who progressed during or after first line platinum-based treatment. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de afatinib en combinación con pembrolizumab, medida por la respuesta objetiva (OR) en pacientes con CPNM escamoso metastásico o localmente avanzado que presentaron progresión durante o después del tratamiento de primera línea basado en platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are to confirm the RP2D, assess the safety profile, and the secondary measures of clinical efficacy including disease control (DC), duration of objective response (DoR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and tumour shrinkage. |
| Los objetivos secundarios son confirmar la dosis recomendada para la fase II (RP2D), evaluar el perfil de seguridad y las mediciones secundarias de la eficacia clínica, incluidos control de la enfermedad (DC), duración de la respuesta objetiva (DoR), supervivencia sin progresión (PFS), supervivencia global (OS) y reducción del volumen tumoral. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Pathologically confirmed diagnosis of NSCLC considered to be of
squamous histology, including mixed histology, in the opinion of the
investigator.
- Locally advanced (stage IIIb) or metastatic (stage IV) NSCLC not
considered eligible for curative therapy.
- Documented disease progression or relapse (based on investigator's
assessment) during or after completion of at least 2 cycles of platinum-based
chemotherapy as first line treatment of Stage IIIB/IV SCC of the
lung. This includes patients relapsing within 6 months of completing
(neo)adjuvant/curative-intent chemotherapy or definitive
chemoradiotherapy. Patients should be eligible to receive 2nd line
therapy in the opinion of the investigator.
- At least one target lesion (outside the brain) that can be accurately
measured per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)
version 1.1. In patients who only have one target lesion and a biopsy of
the lesion is required; the baseline imaging must be performed at least
two weeks after the biopsy.
- Availability and willingness to provide a fresh tumour tissue sample
obtained after relapse or progression on or after prior therapy. In case a
fresh biopsy cannot be obtained (e.g. inaccessible lesions or patient
safety concern), an archived specimen may be submitted.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
- Adequate organ function (all screening labs should be performed within 10 days prior to treatment initiation).
- Recovery from major surgery or any previous anti-cancer or radiation therapy-related toxicity to ≤ CTCAE Grade 1 at C1_V1 (except for
alopecia; stable sensory neuropathy must be ≤ CTCAE Grade 2).
- At least 18 years of age or over the legal age of consent in countries
where that is greater than 18 years at screening.
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICHGCP
and local legislation prior to admission to the trial.
- Male or female patients. Women of childbearing potential (WOCBP)
and men able to father a child must be ready and able to use highly
effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low
failure rate of less than 1% per year when used consistently and
correctly, starting with the screening visit and through 120 days after
the last dose of pembrolizumab treatment and 2 weeks after last afatinib
treatment, respectively, as listed in the protocol. A list of contraception
methods meeting these criteria is provided in the patient information.
-- Note: Female patients of childbearing potential must have a negative
urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to taking study
medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as
negative, a serum pregnancy test will be required. The serum pregnancy
test must be negative for the patient to be eligible. |
- Diagnóstico patológicamente confirmado de CPNM considerado de histología escamosa, incluida de histología mixta, en opinión del investigador.
- CPNM localmente avanzado (estadio IIIb) o metastásico (estadio IV) no considerado idóneo para tratamiento curativo.
- Progresión de la enfermedad o recidiva documentadas (de acuerdo con la evaluación del investigador) durante o después de completar al menos 2 ciclos de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea para el CCE de pulmón en estadio IIIb/IV. Esto incluye a pacientes con recidiva en los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia (neo)adyuvante/con fines curativos o quimiorradioterapia definitiva. Los pacientes deben ser candidatos para recibir un tratamiento de segunda línea en opinión del investigador.
- Al menos una lesión diana (fuera del cerebro) que pueda medirse de forma exacta según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1. En pacientes que solo presenten una lesión diana, y se precise una biopsia de dicha lesión, el estudio de imagen inicial debe realizarse como mínimo dos semanas después de la biopsia.
- Disponibilidad y estar dispuesto a proporcionar una muestra de tejido tumoral reciente obtenida después de la recidiva o progresión durante o después del tratamiento previo. En caso de no poder obtenerse una biopsia reciente (por ejemplo, lesiones inaccesibles o preocupación por la seguridad del paciente), podrá entregarse una muestra archivada.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.
- Función orgánica adecuada (todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al inicio del tratamiento).
- Recuperación de cirugía mayor o cualquier toxicidad relacionada con tratamiento previo de radiación o antineoplásico a =< Grado 1 según CTCAE a C1_V1 (excepto para alopecia; neuropatía sensorial estable debe ser =< Grado 2 según CTCAE).
- En el momento del cribado los pacientes deben tener mínimo 18 años o por encima de la edad legal de consentimiento en países donde esta sea superior a 18 años.
- Consentimiento informado por escrito fechado y firmado, previo a la admisión en el estudio, de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y legislación local.
- Pacientes varones o mujeres. Mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres con capacidad para engendrar deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos, que según ICH M3 (R2) resulten en una baja tasa de fallo de menos de un 1% por año cuando sean utilizados de manera constante y correcta, desde la visita de cribado y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento con pembrolizumab y 2 semanas después del último tratamiento con afatinib, respectivamente, como apuntado en el protocolo. En la información al paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen estos requisitos.
-- Nota: Mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 72 horas previas a la administración de la medicación del estudio. Cuando la prueba en orina sea positiva o no pueda ser confirmada como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa para que el paciente sea elegible. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior therapy with any immune checkpoint inhibitor; however, prior
(neo) adjuvant checkpoint inhibitor therapy is allowed if completed at
least 12 months before relapse.
- Prior therapy with EGFR inhibiting drugs; however, prior EGFR-targeted
(neo) adjuvant therapy is allowed if completed at least 12
months before relapse.
- Treatment with prior chemotherapy, non-EGFR targeted therapy, or
anti-cancer hormonal treatment within 2 weeks prior to the first dose of
trial treatment.
- Current or previous treatment with experimental therapy or use of an
investigational device within 30 days prior to the first dose of trial
treatment.
- Prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) within 4 weeks prior to
the first dose of trial treatment.
- Received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial
treatment. Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are
permitted.
- Diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid
therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days
prior to the first dose of trial treatment. The use of physiologic doses of
corticosteroids is allowed.
- Any history of or concomitant condition that, in the opinion of the
investigator, would compromise the patient's ability to comply with the
trial or interfere with the evaluation of the efficacy and safety of the test
drugs.
- Radiotherapy within 4 weeks prior to start of treatment except as
follows:
-- Palliative radiotherapy to regions other than the chest is allowed up
to 2 weeks prior to start of treatment;
-- Single dose palliative radiotherapy for symptomatic metastasis
within 2 weeks prior to start of treatment may be allowed but must be
agreed with the Sponsor.
- Major surgery (according to the investigator's assessment) performed
within 4 weeks prior to start of treatment or planned during the
projected course of the study.
- Requirement or wish to continue the intake of restricted medications
(see Section 4.2.2.1) or any drug considered likely to interfere with the
safe conduct of the trial.
- Known history of hypersensitivity to afatinib or any of its excipients.
- Known history of hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab
and/or any of its excipients.
- Known active central nervous system (CNS) metastases and/or
carcinomatous meningitis.
-- Note: Patients with previously treated brain metastases may
participate provided they are stable without evidence of progression by
imaging (using the identical imaging modality for each assessment,
either MRI or CT scan) for at least four weeks prior to the first dose of
trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline),
have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not
using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception
does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless
of clinical stability.
- Active autoimmune disease that has required systemic treatment in
past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, systemic
corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g.
thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for
adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of
systemic treatment.
- History of (non-infectious) interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis
that required steroids or current ILD/pneumonitis.
- Any history or presence of uncontrolled gastrointestinal disorders that
could affect the intake and/or absorption of the study drug (e.g. nausea,
vomiting, Crohn's disease, ulcerative colitis, chronic diarrhoea,
malabsorption) in the opinion of the investigator.
- Active infectious disease requiring intravenous systemic therapy or
which puts the patient at increased risk in the opinion of the
investigator.
- Previous or concomitant malignancies at other sites than the lung,
except:
-- Effectively treated non-melanoma skin cancers;
-- Effectively treated carcinoma in situ of the cervix;
-- Effectively treated ductal carcinoma in situ;
-- Other effectively treated malignancy that has been in remission for
more than 3 years and is considered to be cured.
- Known human immunodeficiency virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies),
active hepatitis B (e.g. HBsAg reactive) or hepatitis C (e.g. HCV RNA
[qualitative] is detected).
- History of active TB (Bacillus Tuberculosis).
- History or presence of cardiovascular abnormalities such as
uncontrolled hypertension, congestive heart failure New York Heart
Association (NYHA) classification of ≥3, unstable angina or poorly
controlled arrhythmia which are considered as clinically relevant by the
investigator. Myocardial infarction within 6 months prior to start of
treatment.
- Psychiatric, substance abuse disorders, or chronic alcohol abuse or
any condition as per investigator's opinion.
- Further criteria apply, some were shortened. |
-Tratamiento previo con inmunoterapia;se permite tratamiento previo con inmunoterapia (neo)adyuvante si finalizó al menos 12 meses antes de la recidiva.
-Tratamiento previo con inhibidores EGFR;se permite tratamiento previo neo(adyuvante) dirigido a EGFR si finalizó al menos 12 meses antes de la recidiva.
-Tratamiento previo con quimioterapia, terapia no dirigida a EGFR,o tratamiento hormonal antineoplásico en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
-Tratamiento previo/actual con terapia experimental o uso de un dispositivo experimental en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
-Anticuerpo monoclonal antineoplásico previo(mAb)en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
-Vacuna de virus vivos recibida en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.Se permiten vacunas gripe estacional sin virus vivos.
-Diagnóstico de inmunodeficiencia/estar recibiendo terapia sistémica con esteroides u otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides.
-Cualquier antecedente/condición concomitante que,según el investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el estudio o interferiría con la evaluación de la eficacia y seguridad de los medicamentos del estudio.
-Radioterapia en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento excepto:
.Radioterapia paliativa a partes distintas del tórax se permite hasta 2 semanas antes de iniciar el tratamiento;
.Radioterapia paliativa en dosis única para metástasis sintomática en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento puede estar permitida pero debe ser acordado con el Promotor.
-Cirugía mayor(según la evaluación del investigador)en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento o programada durante el curso previsto del estudio.
-Requisito/deseo de continuar la ingesta de medicamentos restringidos(Sección 4.2.2.1)o cualquier fármaco que se considere probable que interfiera con la conducción segura del estudio.
-Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a afatinib o a cualquiera de sus excipientes
-Antecedentes conocidos de hipersensibilidad(>=Grado 3)a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
-Metástasis activas conocidas en SNC y/o meningitis carcinomatosa
Nota:Pacientes con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que estén estables sin signos de progresión en la imagen(utilizando la misma modalidad para cada evaluación,o MRI o TC)durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y con regreso de todos los síntomas neurológicos a la situación basal,no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no usen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del estudio.Esta excepción no incluye meningitis carcinomatosa, excluida independientemente de la estabilidad clínica.
-Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años(con uso de agentes modificadores de la enfermedad,corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores).La terapia de reemplazo(ej.terapia de reemplazo de tiroxina,insulina,o corticosteroide fisiológico para la insuficiencia hipofisaria o suprarrenal)no se considera una forma de tratamiento sistémico.
-Antecedentes de EPI/neumonía (no infecciosas)que hayan requerido el uso de esteroides o EPI/neumonía actual.
-Cualquier antecedente/presencia de trastornos gastrointestinales no controlados que pudiesen afectar la toma y/o absorción del medicamento del estudio (ej.náuseas,vómitos,enfermedad de Crohn,colitis ulcerosa,diarrea crónica,malabsorción)en opinión del investigador.
-Enfermedad infecciosa activa que requiera tratamiento sistémico intravenoso o incremente el riesgo para el paciente según el investigador.
-Neoplasias malignas concomitantes/previas en otras partes distintas del pulmón, excepto:
Cánceres de piel no melanoma tratados de manera efectiva;Carcinoma in situ del cuello del útero tratado de manera efectiva;Carcinoma ductal in situ tratado de manera efectiva;Otra neoplasia maligna tratada de manera efectiva,en remisión durante más de 3 años y considerada curada.
-Infección conocida por VIH(anticuerpos contra VIH1/2),hepatitis B activa(ej.reactividad de HBsAg) o hepatitis C(ej.detección[cualitativa] de ARN del VHC).
-Antecedentes de TB activa (Bacillus tuberculosis).
-Antecendentes/presencia de anomalías cardiovasculares como hipertensión incontrolada,ICC clase>= 3 según NYHA,angina inestable o arritmia mal controlada,consideradas clínicamente relevantes por el investigador.Infarto de miocardio en los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
-Trastorno psiquiátrico/por abuso de sustancias, abuso crónico de alcohol u otra condición según la opinión del investigador.
-Otros criterios,algunos fueron abreviados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Objective Response (OR), defined as best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) |
| 1) Respuesta Objetiva (OR), que se define como la mejor respuesta global de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) Up to two years |
| 1) Hasta 2 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Disease control (DC), defined as best overall response of CR, PR, or stable disease (SD)
2) Duration of objective response (DoR), defined as the time from first documented CR or PR until the earliest of disease progression or death among patients with OR.
3) Progression-free survival (PFS), defined as the time from first drug intake until disease progression or death from any cause, whichever occurs earlier.
4) Overall survival (OS), defined as time from first drug intake until death from any cause.
5) Tumour shrinkage (in millimeters), defined as the difference between the minimum post-baseline sum of diameters of target lesions (longest for non-nodal lesions, short axis for nodal lesions) and the baseline sum of diameters of the same set of target lesions. |
1) Control de la enfermedad (DC), que se define como la mejor respuesta global de CR, PR, o enfermedad estable (SD)
2) Duración de respuesta objetiva (DoR), que se define como el tiempo desde la primera CR o PR documentada hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte entre los pacientes con OR.
3) Supervivencia libre de progresión (PFS), que se define como el tiempo desde la primera toma del medicamento hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
4) Supervivencia global (OS), que se define como el tiempo desde la primera toma del medicamento hasta la muerte por cualquier causa.
5) Disminución del tumor (en milímetros), que se define como la diferencia entre la suma mínima post-basal de los diámetros de las lesiones diana (más larga para lesiones no nodales, eje corto para lesiones nodales) y la suma basal de los diámetros del mismo grupo de lesiones diana. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) up to two years after the last patient entered
2) up to two years after the last patient entered
3) up to two years after the last patient entered
4) up to two years after the last patient entered
5) up to two years after the last patient entered |
1) hasta 2 años después de la inclusión del último paciente
2) hasta 2 años después de la inclusión del último paciente
3) hasta 2 años después de la inclusión del último paciente
4) hasta 2 años después de la inclusión del último paciente
5) hasta 2 años después de la inclusión del último paciente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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