| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Waldenström's macroglobulinemia |
| Makroglobulinemia Wadentröma |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Waldenström Macroglobulinemia is a rare B-cell lymphoma characterized by the uncontrolled accumulation of malignant lymphoplasmacytic cells, mainly in the bone marrow, and monoclonal IgM production. |
| Jest to chłoniak limfoplazmocytowy, czyli nowotwór wywodzący się z układu chłonnego. Choroba uniemożliwia wytwarzanie wystarczającej liczby prawidłowych komórek krwi, co skutkuje spadkiem odporności. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10047802 |
| E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemias |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary objective of this study is to evaluate Best Overall Response (BOR). |
| Pierwszorzędowym celem jest ocena najlepszej całkowitej odpowiedzi (BOR). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of obinutuzumab based on investigator assessed overall response rate (ORR).
2. To evaluate progression-free survival (PFS).
3. To evaluate overall survival (OS).
4. To evaluate disease and prognostic marker correlation with clinical response. |
1. Ocena skuteczności obinutuzumabu na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (ORR).
2. Ocena przeżycia wolnego od progresji (PFS).
3. Ocena całkowitego czasu przeżycia (OS).
4. Ocena korelacji choroby oraz markera prognostycznego z odpowiedzią na leczenie. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent prior to beginning study-related procedures.
2. Male and female subjects aged ≥ 18 years.
3. Able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment.
4. Confirmed clinicopathological diagnosis of WM with detectable CD20 positive of the tumor cells
5. Measurable disease defined as serum monoclonal IgM >0.5 g/dL
6. Active disease and indication for treatment based on the Seventh IWWM recommendations (Dimopoulos et al., 2014) defined by presence of at least any one of the following conditions:
- Recurrent fever, night sweats, weight loss, fatigue
- Hyperviscosity
- Lymphadenopathy which is either symptomatic or bulky (≥5 cm in maximum diameter)
- Symptomatic hepatomegaly and/or splenomegaly
- Symptomatic organomegaly and/or organ or tissue infiltration
- Peripheral neuropathy due to WM
- Symptomatic cryglobulinemia
- Cold agglutinin anemia
- Immune hemolytic anemia and/or thrombocytopenia
- Nephropathy related to WM
- Amyloidosis related to WM
- Hemoglobin ≤10 g/dL
- Platelet count <100 × 10^9/L
7. Subjects must have received prior therapies for their WM and have relapsed or refractory WM requiring therapy. Any number of prior therapies is acceptable. Relapsed WM: defined as a subject who has received at least one prior WM therapy and previously achieved a complete or partial remission/response lasting at least 6 months Refractory WM: is defined as progression on treatment; disease progression < 6 months of the last anti-WM therapy
8. Subjects must have adequate organ and marrow function as defined below:
- Absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 10^9/l (unless decreased due to WM involvement of the bone marrow)
- Platelets ≥ 75 x 10^9/l (unless decreased due to WM involvement of the bone marrow)
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN or < 2 x ULN if attributable to hepatic infiltration by neoplastic disease
- AST and ALT < 2.5 x ULN
- Calculated creatinine clearance by Cockcroft-Gault formula >40 mL/min
- INR ≤ 1.5
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤ 2.
10. Fertile men or women of childbearing potential, unless ≥ 2 years after the onset of menopause (for women), must be willing to use a highly effective contraceptive method (Pearl Index < 1) such as oral contraceptives, intrauterine device, sexual abstinence or barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly, during study treatment and for 18 months after end of obinutuzumab treatment. |
1.Dobrowolna, pisemna zgoda pacjenta na udział w badaniu przed rozpoczęciem procedur związanych z badaniem.
2.Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
3.Zdolność pacjenta do przestrzegania zasad zawartych w protokole, według opinii badacza.
4.Potwierdzona klinicznie diagnoza makroglobulinemii Waldenstorma z wykrywalnym pozytywnym antygenem CD20 komórek nowotworowych.
5.Choroba mierzalna, zdefiniowana jako obecność monoklonalnej immunoglobuliny M (IgM) w surowicy o stężeniu powyżej 0,5g/dl (IgM >0.5 g/dl).
6.Aktywna choroba ze wskazaniem do leczenia opartym na rekomendacji IWWM-7 określonym przez obecność co najmniej jednego z następujących warunków:
•nawracająca gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, zmęczenie
•nadmierna lepkość krwi
•powiększenie węzłów chłonnych, które jest oceniane jako objawowe lub masywne (≥ 5 cm średnicy maksymalnej)
•objawowe powiększenie wątroby i / lub śledziony
•objawowe powiększenie narządów wewnętrznych / lub naciekania na narządy lub tkanki
•neuropatia obwodowa wywołana WM
•objawowa krioglobulinemia
•niedokrwistość związana z zimnymi aglutyninami
•immunologiczna niedokrwistość hemolityczna i / lub małopłytkowość
•nefropatia związana z WM
•amyloidoza związana z WM
•stężenie hemoglobinya ≤10 g / dl
•liczba płytek krwi <100 x 10^9 / L
7.Pacjenci po przebytej wcześniej terapii związanej z WM oraz z nawrotową lub oporną postacią WM wymagającą leczenia. Dozwolona jest dowolna ilość wcześniejszych terapii.
•nawrotowa postać WM: pacjent, który wcześniej przebył przynajmniej jedną terapię przeciwko WM i uzyskał częściową lub całkowitą odpowiedź/remisję choroby trwającą przynajmniej 6 miesięcy
•oporna postać WM: progresja podczas leczenia; progresja choroby <6 miesięcy od ostatniej terapii przeciwko WM
8.Pacjenci z odpowiednimi funkcjami organów i szpiku kostnego, określonymi poniżej:
•całkowita liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l (chyba, że doszło do zmniejszenia liczby neutrofili z powodu zajęcia szpiku przez WM)
•płytki krwi ≥ 75 x 10^9/l (chyba, że doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi z powodu zajęcia szpiku przez WM)
•hemoglobina ≥ 9 g/dl
•bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN lub <2 x ULN jeśli przypisuje się naciekanie wątroby przez chorobę nowotworową
•AST (aminotransferaza asparaginowa) i ALT (aminotransferaza alaninowa) <2,5 x ULN
•klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcroft-Gault’a) > 40 ml/min
•INR ≤ 1.5
9.Stopień sprawności ≤ 2w skali ECOG.
10.Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym (chyba, że są to kobiety, u których menopauza wystąpiła przynajmniej 2 lata wcześniej) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wiarygodnych metod antykoncepcji (wskaźnik Pearla <1), takich jak doustna antykoncepcja, wkładka wewnątrzmaciczna, utrzymanie pełnej wstrzemięźliwości w stosunkach seksualnych lub stosowanie barierowej metody antykoncepcji w połączeniu z żelem plemnikobójczym podczas udziału w badaniu i stosowanego leku badanego oraz przez 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu zarówno przez kobiety jak i mężczyzn. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Lactating women, women with a positive pregnancy test at Visit 1 or women (of childbearing potential) as well as men with partners of childbearing potential, who are not willing to use adequate contraception from study start through 18 months after end of obinutuzumab treatment.
2. Known involvement of the central nervous system by WM.
3. Vaccination with a live vaccine a minimum of 28 days prior to study enrolment (vaccination day considered as Day 0).
4. History of stroke or intracranial hemorrhage within 12 months prior to study enrollment.
5. Currently active, clinically significant cardiovascular disease.
6. Any active systemic infection. Caution should be exercised when considering the use of obinutuzumab in patients with a history of recurring or chronic infections.
7. Positive for hepatitis C antibody at screening.
8. Positive test result for chronic hepatitis B virus (HBV) infection (defined as a positive HBsAg serology). Patients with occult or prior HBV infection (defined as negative hepatitis B surface antigen [HBsAg] and positive total hepatitis B core antibody [HBcAb]) may be included if HBV DNA is undetectable, provided that they are willing to undergo monthly DNA testing during treatment and follow-up until 12 months after the last dose of obinutuzumab.
9. Known HIV infection at screening.
10. Any serious illness, medical condition, organ system dysfunction or abnormality in clinical laboratory test that, in the investigator's opinion, could compromise the subject's safety or put the study outcomes at undue risk.
11. Concurrent use of other anti-cancer agents or treatments.
12. Prior use of any investigational monoclonal antibody therapy within 6 months of study start.
13. History of severe allergic or anaphylactic reactions to monoclonal antibody therapy, known hypersensitivity to any of the study drugs or sensitivity to murine products.
14. Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half-lives or 4 Weeks prior to first study treatment dose, whichever is longer, or participation in any other interventional clinical study.
15. Prior use of radiation therapy within 4 weeks of enrollment.
16. History of other malignancy within 5 years prior to screening, except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, or Stage I uterine cancer.
17. History of illicit drug or alcohol abuse within 12 months prior to screening, in the investigator’s judgment. |
1. Kobiety karmiące, kobiety z dodatnim wynikiem testu ciążowego wykonanym podczas Wizyty 1 lub kobiety (w wieku rozrodczym), jak również mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznych metod antykoncepcji rozpoczynając od początku udziału w badaniu aż do 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu.
2. Zajęcie centralnego układu nerwowego związane z WM.
3. Zaszczepienie przy użyciu żywej szczepionki na minimum 28 dni przed włączeniem do badania (dzień zaszczepienia uznany za dzień 0).
4. Wystąpienie udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
5. Obecne aktywne mające znaczenie kliniczne choroby układu krążenia.
6. Jakiekolwiek czynne zakażenia ogólnoustrojowe. Należy zachować ostrożność rozważając użycie obinutuzumabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami.
7. Dodatni wynik w kierunku badania wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty przesiewowej.
8. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) definiowane jako dodatni wynik badania w kierunku obecności HBsAg. Ponadto, pacjenci z utajonym lub przebytym zakażeniem HBV (definiowanym jako ujemny wynik badania HBsAg, lecz dodatni wynik badania na HBcAb, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem że DNA wirusa HBV jest niewykrywalne w badaniu i że wyrażają zgodę comiesięczne badania DNA w trakcie udziału w badaniu oraz w ciągu 12 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu).
9. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
10. Każda poważna choroba, stan pacjenta, zaburzenia funkcjonowania narządów lub nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych, które zdaniem badacza mogą narazić bezpieczeństwo pacjenta lub poddać wyniki badania nadmiernemu ryzyku.
11. Jednoczesne stosowanie innych leków bądź terapii przeciwnowotworowych.
12. Wcześniejsze użycie jakiegokolwiek badanego przeciwciała monoklonalnego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
13. Historia ciężkich reakcji alergicznych bądź wstrząsu anafilaktycznego w reakcji na terapię przeciwciałem monoklonalnym, znana nadwrażliwość na jakikolwiek lek stosowany w badaniu lub na produkty pochodzenia mysiego.
14. Uprzednie leczenie z zastosowaniem jakiegokolwiek leku nie dopuszczonego do obrotu lub leczenie eksperymentalne przed upływem 5 okresów półtrwania tej substancji lub na 4 tygodnie przed włączeniem do badania (należy przyjąć dłuższy okres czasu), lub aktualnie włączeni do innych interwencyjnych badań klinicznych.
15. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
16. Inna choroba nowotworowa w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową, z wyjątkiem:
• odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ
• nieczerniakowego raka skóry
• rak macicy I stopnia
17. Historia zażywania narkotyków lub nadużywania alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed wizytą przesiewową, stwierdzona w opinii badacza. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| BOR is the best response recorded from the start of the study treatment until the disease progression. As a responder is considered patient with at least MR (CR, VGPR, PR, MR). BOR will be presented as rates with corresponding exact 95% CI. |
| BOR jest to najlepsza całkowita odpowiedź odnotowana od rozpoczęcia leczenia w badaniu do czasu progresji choroby. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź, definiowani są jako osoby ze stwierdzoną co najmniej minimalną odpowiedzią MR (CR, VGPR, PR, MR). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response to treatment will be assessed after induction phase and every 24 weeks during maintenance phase, and after completion of maintenance. |
| Odpowiedź na leczenie będzie oceniana po zakończeniu fazy indukcji oraz co 24 tygodnie w trakcie fazy leczenia podtrzymującego oraz po zakończonej fazie leczenia podtrzymującego. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall response rate (ORR) as determined by Investigator evaluation, is the percentage of subjects achieving an objective response using the response criteria for patients with Waldenström's Macroglobulinemia updated at the VI International Workshop on WM, calculated at the following time-points:
- after 6 Cycles of obinutuzumab treatment (after induction phase) before study treatment administration at the C1M,
- after all 12 Cycles of treatment (at first visit in follow-up phase – FU2M) or after the last dose, if not after 12 Cycles of obinutuzumab.
2. PFS defined as time from first study treatment dose until progression or death of any cause.
3. OS defined as time from first study treatment dose to death due to any cause.
4. - Change in IgG, IgA, IgM quantities,
- Improvement of ECOG,
- Improvement in constitutional symptoms,
- β2-Microglobulin. |
1. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany przez Badacza definiowany jest jako procent pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie stwierdzoną na podstawie kryteriów przyjętych podczas VI Międzynarodowych Warsztatów nt. Makroglobulinemii Waldenströma. Ocena dokonywana jest w następujących punktach czasowych:
- po 6 cyklach leczenia obinutuzumabem (po zakończeniu fazy indukcyjnej) przed pierwszą dawką fazy podtrzymującej (C1M),
- po 12 cyklach leczenia obinutuzumabem (na pierwszej wizycie w fazie obserwacji - FU2M) lub po ostatniej dawce, jeśli leczenie nie trwa 12 cykli.
2. PFS definiowany jako czas od pierwszej dawki leku badanego do wystąpienia progresji choroby lub śmierci (bez względu na przyczynę).
3. OS definiowany jako czas od pierwszej dawki leku badanego do śmierci pacjenta (bez względu na przyczynę).
4. - Zmiana w wynikach IgG, IgA, IgM,
- Poprawa wyniku skali ECOG,
- Poprawa objawów towarzyszących,
- β2-Mikroglobulina.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- after 6 Cycles of obinutuzumab treatment (after induction phase) before study treatment administration at the C1M
- before study treatment administration at every third maintenance phase cycle (C3M, C6M, C9M, C12M) of obinutuzumab (response evaluations to occur before study treatment administration at the start of cycles)
- after all 12 Cycles of treatment (at first visit in follow-up phase FU2M) or after the last dose, if not after 12 Cycles of obinutuzumab. |
- po 6 cyklach leczenia obinutuzumabem (po zakończeniu fazy indukcyjnej) przed pierwszą dawką fazy podtrzymującej (C1M).
- przed podaniem dawki obinutuzumabu w co trzecim cyklu leczenia podtrzymującego (C3M, C6M, C9M, C12M); oceny odpowiedzi mają miejsce przed podaniem leczenia na początku danego cyklu.
- po 12 cyklach leczenia obinutuzumabem (na pierwszej wizycie w fazie obserwacji - FU2M) lub po ostatniej dawce, jeśli leczenie nie trwa 12 cykli. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS - The Last Visit of The Last Patient |
| LVLS - ostania wizyta ostatniego pacjenta |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
