| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) |
| Carcinoma Mammario triplo negativo (TNBC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TNBC refers to a type of breast cancer that does not express the genes for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PgR) or HER2/neu |
TNBC si riferisce a un tipo di cancro al seno che non esprime i geni per il recettore dell'estrogeno (ER), il recettore del progesterone (PgR) o HER2 / neu |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of atezolizumab (atezo)(+) chemotherapy compared to placebo + chemotherapy based on overall survival |
| Valutare l’efficacia di atezolizumab (atezo) in associazione a chemioterapia rispetto a placebo in associazione a chemioterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
-Efficacy of atezo+chemotherapy compared to placebo+chemotherapy based on survival rate, progression free survival, objective response rate (ORR), duration of objective response (DoR), clinical benefit rate, confirmed-ORR and DoR.
-Patient-reported outcomes (PROs) of global health status (GHS)/ quality of life (QoL) associated with atezolizumab+chemotherapy compared with chemotherapy alone, as measured by the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30)
-Safety of atezo+chemotherapy compared with placebo+chemotherapy
-Pharmacokinetics (PK) of atezolizumab when administered with carboplatin/gemcitabine or with capecitabine in patients with breast cancer
-Immunogenicity of atezo
-Efficacy and safety of atezo+chemotherapy according to programmed death-ligand 1 (PD-L1) status
-Consistency in efficacy of atezo+chemotherapy compared with placebo+chemotherapy as measured by OS in China with Global population |
Valutare:
- l’efficacia di atezo+chemio rispetto a placebo+chemio basandosi sul tasso di sopravvivenza, sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta obiettiva (DOR) Tasso di beneficio clinico, tasso di risposta obiettiva confermato (C-ORR) e durata della risposta confermata (C-DoR).
-gli outcome riferiti dai pazienti (PRO) in termini di condizioni generali di salute (GHS)/qualità di vita correlata alla salute (QoL) associati ad atezo+chemio rispetto alla sola chemio misurati con il questionario sulla qualità della vita (EORTC QLQ-C30)
-la sicurezza di atezo+chemio rispetto a placebo+chemio
-la farmacocinetica di atezo in associazione a carboplatino/gemcitabina o capecitabina in pazienti con carcinoma mammario
-l’immunogenicità di atezo
-l’efficacia e la sicurezza di atezo con chemio in base allo stato di PDL1
-coerenza nell'efficacia di atezo+chemioterapia rispetto a placebo+chemioterapia misurata dall'OS in Cina con popolazione globale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female >= 18 years of age
- Histologically confirmed TNBC that is either locally recurrent, inoperable and cannot be treated with curative intent or is metastatic
- Prior treatment with an anthracycline and taxane
- Documented disease progression occurring within 12 months (<12 months) from the last treatment with curative intent
- Have not received prior chemotherapy or targeted systemic therapy for their locally advanced inoperable or metastatic recurrence. China Population only: Chinese traditional medicines with an approved indication for cancer treatment are permitted as long as the last administration occurred at least 2 weeks prior to randomisation
- Measurable or non-measurable disease, as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
- Availability of a representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumour block (preferred) or at least 17 unstained slides collected within 3 months prior to randomisation with an associated pathology report, if available. If a tumour sample taken within 3 months before randomization is not available and a tumour biopsy is not clinically feasible, the primary surgical resection sample or the most recent FFPE tumour biopsy sample may be used. Of these additional options, the most recent sample should be used.
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1
- Life expectancy >= 12 weeks
- Adequate haematologic and end-organ function, Negative human immunodeficiency virus (HIV) test at screening
- Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or positive HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening
- Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
- The HCV RNA test will be performed only for patients who have a negative HBsAg test and a positive HCV antibody test
- Women of childbearing potential must agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a contraceptive method with a failure rate of <=1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of study treatment
- Men must agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agree to refrain from donating sperm, with female partners of childbearing potential or pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for at least 3 months after last dose of capecitabine or 6 months after the last dose of carboplatin/gemcitabine to avoid exposing the embryo.
-For patients enrolled after the recruitment of all-comers is complete: PD-L1-positive tumour status (assessed centrally prior to randomisation), defined as PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells of 1% or greater. |
- Pazienti di ambo i sessi, di età >=18 anni.
- TNBC confermato all’esame istologico localmente recidivante, inoperabile e non trattabile con intento curativo o metastatico
- Precedente trattamento (per tumore al seno precoce) con antracicline o taxani.
-Progressione documentata (per es. con campione bioptico, referto patologico o referto radiologico) della malattia entro 12 mesi (< 12 mesi) dall’ultimo trattamento con intento curativo.
- Nessuna precedente chemioterapia o terapia target sistemica per la recidiva inoperabile localmente avanzata o metastatica. Solo per la popolazione cinese: sono ammessi medicinali tradizionali cinesi con un'indicazione approvata per il trattamento del cancro purché l'ultima somministrazione sia avvenuta almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
-Malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
- Disponibilità di un blocchetto di tessuto tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o almeno 17 vetrini non colorati, di campione raccolto entro 3 mesi dalla randomizzazione con referto patologico associato se disponibile. (Il blocchetto è l’opzione preferibile). Dovrà essere disponibile un campione tumorale prelevato entro 3 mesi prima della randomizzazione. In mancanza di tale campione e se l’esecuzione di una biopsia tumorale non è clinicamente fattibile, potrà essere utilizzato un campione ottenuto dalla resezione chirurgica primaria oppure il campione tumorale bioptico FFPE più recente. Tra queste ultime due opzioni supplementari, dovrebbe essere utilizzato il campione più recente.
- Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0-1.
- Aspettativa di vita = 12 settimane.
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, esito negativo al test dell’HIV allo screening.
- Esito negativo al test dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening.
- I pazienti con esito negativo al test degli anticorpi totali contro l’antigene core (HBcAb) allo screening, o esito positivo al medesimo test, seguito da un test con esito negativo dell’acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B (HBV) allo screening.
-Esito negativo al test degli anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) o esito positivo al medesimo test seguito da un esito negativo al test dell’HCV RNA allo screening.
- Il test RNA per HCV sarà eseguito solo su pazienti con HBsAg negativo e HCV positivo
- Le donne in età fertile dovranno acconsentire a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare un metodo contraccettivo che garantisca un tasso di insuccesso = 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio.
- Gli uomini devono accettare di rimanere in astinenza (astenersi dal rapporto eterosessuale) o utilizzare misure contraccettive e accettare di astenersi dalla donazione di sperma, con partner di donne in età fertile o donne in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza o usare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina o 6 mesi dopo l'ultima dose di carboplatino / gemcitabina per evitare di esporre l'embrione.
- Per i pazienti che verranno arruolati una volta terminata la fase di arruolamento dei pazienti all- comers: Stato tumorale PDL-1 positivo valutato centralmente prima della randomizzazione, definito come l’espressione di PD-L1 su cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) pari o superiori all'1%. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation, or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for > 2 weeks prior to randomisation
- Symptomatic, untreated, or actively progressing central nervous system (CNS) metastases
- Symptomatic or rapid visceral progression
- History of leptomeningeal disease
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
- Uncontrolled tumour-related pain
- Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy
- Malignancies other than TNBC within 5 years prior to randomisation, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., 5-year OS rate > 90%) and treated with expected curative outcome (such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, non melanoma skin carcinoma, localised prostate cancer, ductal carcinoma in situ, or Stage I uterine cancer)
- Significant cardiovascular disease
- Presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator’s opinion
- Severe infection requiring oral or IV antibiotics within 4 weeks prior to randomisation, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteraemia, or severe pneumonia
- Current treatment with anti-viral therapy for HBV
- Major surgical procedure within 4 weeks prior to randomisation or anticipation of the need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis
- Treatment with investigational therapy within 28 days prior to randomisation
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during or within 5 months after the last dose of atezo or within 6 months after the last dose of capecitabine, whichever is later |
- Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, oppure diagnosticata e trattata in precedenza senza evidenze di malattia clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione.
- Metastasi sintomatiche, non trattate o in progressione attiva a carico del sistema nervoso centrale (SNC).
- Progressione viscerale rapida o sintomatica
- Anamnesi positiva per malattia leptomeningea
- Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che necessitano di ricorrenti procedure di drenaggio.
- Dolore non controllato correlato al tumore.
-Ipercalcemia non controllata o sintomatica oppure ipercalcemia sintomatica che necessita dell’utilizzo continuo di una terapia a base di bifosfonati.
-Neoplasie maligne diverse da TNBC nei 5 anni precedenti la randomizzazione, fatta eccezione per quelle soggette a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di OS a 5 anni > 90%) e trattate con intento curativo (quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I).
-Cardiovasculopatia significativa
-Presenza di anomalie clinicamente significative all’ECG secondo il giudizio dello sperimentatore
- Infezione severa che necessita di antibiotici orali o e.v. nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, ricoveri in ospedale per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa.
- Trattamento in corso con una terapia antivirale per HBV.
-Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio per motivi diversi da quelli diagnostici.
-Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
- Grvidanza o in allattamento o che intende rimanere incinta durante o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezo o entro 6 mesi dall'ultima dose di capecitabina, a seconda di quale sia l'ultima |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Overall survival in the population with PD-L1-positive tumour status and in the modified intent-to-treat (mITT) population |
| Sopravvivenza globale nella popolazione PDL-1 positiva e n ella popolazione mITT |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to 58 months |
| 1. fino a 58 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. 12-month survival rate 2. 18-month survival rate 3. Progression-free survival in the PD-L1-positive population, and in the mITT population 4. ORR in the PD-L1-positive population, and in the mITT population 5. DoR 6. Clinical benefit rate 7. Confirmed ORR 8. Confirmed DoR 9. Time to confirmed deterioration (TTD) of GHS/QoL 10. Incidence, nature and severity of adverse events (AEs), with severity determined according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) 11. Change from baseline in targeted vital signs and physical findings 12. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results 13. Maximum and minimum observed serum concentration (Cmax and Cmin) of atezolizumab 14. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the prevalence of ADAs at baseline. 15. Relationship between PD-L1 protein expression by immunohistochemistry (Ventana® PD-L1SP142 IHC assay) in screening tumour tissue and clinical outcomes. |
| 1. Tasso di sopravvivenza a 12 mesi 2. Tasso di sopravvivenza a 18 mesi 3. Sopravvivenza libera da progressione nella popolazione PDL-1 positiva e n ella popolazione mITT 4. ORR nella popolazione PDL-1 positiva e n ella popolazione mITT 5. DOR 6. Tasso di beneficio clinico 7. Tasso di risposta obiettiva confermato (C-ORR) 8.Durata della risposta confermata (C-DoR) 9. Tempo di confermato deterioramento (TTD) di GHS / QoL 10. Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi (EA), con gravità determinata in base ai Criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per gli eventi avversi versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) 11. Cambiamento rispetto al basale in segni vitali mirati e risultati fisici 12. Variazione rispetto al basale nei risultati dei test di laboratorio clinici mirati 13. Concentrazione sierica massima e minima osservata (Cmax e Cmin) di atezolizumab 14. Incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) durante lo studio rispetto alla prevalenza di ADA al basale. 15. Relazione tra espressione della proteina PD-L1 mediante immunoistochimica (saggio Ventana® PD-L1 SP142 saggio IHC) nello screening del tessuto tumorale e dei risultati clinici. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Month 12 2. Month 18 3-15. Up to 58 months |
| 1. 12 Mesi 2. 18 Mesi 3-15. Fino a 58 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity and biomarker objectives |
| Immunogenicit¿ e obiettivi dei biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Algeria |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Chile |
| China |
| Cuba |
| Egypt |
| Hong Kong |
| Kazakhstan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Morocco |
| Panama |
| Peru |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last patient last visit (LPLV). |
| La fine dello studio viene definita dall'ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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