Clinical Trial Results:
A Phase IIb, randomized, double blind, placebo controlled, dose ranging study to assess the effect of RPL554 in patients with moderate to severe COPD.
Summary
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EudraCT number |
2016-005205-40 |
Trial protocol |
DE CZ BG GB RO |
Global end of trial date |
07 Feb 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Mar 2019
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First version publication date |
13 Mar 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RPL554-CO-203
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03443414 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Verona Pharma plc
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Sponsor organisation address |
3 More Riverside, London, United Kingdom, SE12RE
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Public contact |
Paula Siu, Verona Pharma plc, +44 203 283 4200, paula.siu@veronapharma.com
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Scientific contact |
Paula Siu, Verona Pharma plc, +44 203 283 4200, paula.siu@veronapharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 Jan 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Feb 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the effect of RPL554 or placebo on change from baseline in peak forced expiratory volume in 1 second (FEV1) when administered to patients with moderate to severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice (GCP) guidelines and local law requirements
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Jun 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 93
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 76
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 111
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 45
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Worldwide total number of subjects |
405
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EEA total number of subjects |
405
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
221
|
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From 65 to 84 years |
184
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
405 adult patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) were randomized into this double-blind, multicenter study, and 403 received study medication. Patients were recruited to 47 study centers in Bulgaria, Czech Republic, Germany, Poland, Romania and the United Kingdom. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients with a clinical diagnosis of COPD as defined by the American Thoracic Society/European Respiratory Society guidelines with symptoms compatible with COPD for at least 1 year prior to screening, and with clinically stable symptoms in the 4 weeks prior to screening and randomization were screened for inclusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Whole study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
0.75 mg RPL554 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RPL554
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Nebuliser suspension
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
0.75 mg RPL554 administered using a jet nebuliser for 5-10 minutes until sputtering
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Arm title
|
1.5 mg RPL554 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RPL554
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Nebuliser suspension
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
1.5 mg RPL554 administered using a jet nebuliser for 5-10 minutes until sputtering
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
3.0 mg RPL554 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Nebuliser suspension
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
3.0 mg RPL554 administered using a jet nebuliser for 5-10 minutes until sputtering
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
6.0 mg RPL554 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RPL554
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Nebuliser suspension
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
6.0 mg RPL554 administered using a jet nebuliser for 5-10 minutes until sputtering
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Nebuliser solution
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo administered for 5-10 minutes until sputtering
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|
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Whole study
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
0.75 mg RPL554
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
1.5 mg RPL554
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
3.0 mg RPL554
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
6.0 mg RPL554
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
- |
|
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End point title |
Mean Change From Baseline in Peak FEV1 (Over 3 Hours) at Week 4 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Spirometry assessments were used to assess pulmonary function including the forced expiratory volume in 1 second (FEV1). Peak FEV1 at Week 4 was defined as the maximum post-dose value among the 30 minutes, 1, 2 and 3 hour assessments collected at Visit 6. Baseline was defined as the FEV1 pre-dose assessment (-15 minutes) collected at Visit 2. A mixed model for repeated measures (MMRM) was used to model the change from baseline FEV1 using baseline FEV1 as a continuous fixed effect, randomized treatment, week and treatment-by-week as categorical fixed effect, and patient as random effect.
The least squares (LS) mean change from baseline FEV1 to peak FEV1 (as measured over 3 hours) at Week 4 is presented.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
15 minutes pre-dose; 30 minutes and 1, 2 and 3 hours post-dose
|
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|
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Statistical analysis title |
RPL554 6.0 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 6.0 mg - Placebo)
|
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Comparison groups |
6.0 mg RPL554 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
159
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.139
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.069 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.21 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - A fixed sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
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Statistical analysis title |
RPL554 3.0 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 3.0 mg - Placebo)
|
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Comparison groups |
3.0 mg RPL554 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
161
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [2] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.2
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.131 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.27 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - A fixed sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
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Statistical analysis title |
RPL554 1.5 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 1.5 mg - Placebo)
|
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Comparison groups |
1.5 mg RPL554 v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
160
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [3] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.153
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.083 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.222 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - A fixed sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
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Statistical analysis title |
RPL554 0.75 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 0.75 mg - Placebo)
|
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Comparison groups |
0.75 mg RPL554 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
160
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [4] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.146
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.075 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.216 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - A fixed sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
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End point title |
Mean Change from Baseline FEV1 to Morning Trough at Week 4 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Morning trough FEV1 was defined as the last pre-dose value at Visit 6. Baseline was defined as the FEV1 pre-dose assessment (-15 minutes) collected at Visit 2. MMRM was used to model the change from baseline FEV1 using baseline FEV1 as a continuous fixed effect, randomized treatment, week and treatment-by-week as categorical fixed effect, and patient as random effect.
The LS mean change from baseline FEV1 to morning trough FEV1 at Week 4 is presented.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Pre-dose at baseline and pre-dose at Week 4
|
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Statistical analysis title |
RPL554 6.0 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 6.0 mg - Placebo)
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
6.0 mg RPL554 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
155
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [5] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.953 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.002
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.061 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.065 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 3.0 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 3.0 mg - Placebo)
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 3.0 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
160
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [6] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.032 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.068
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.006 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.13 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 1.5 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 1.5 mg - Placebo)
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 1.5 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
158
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [7] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.773 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.009
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.053 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.072 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 0.75 mg versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 0.75 mg - Placebo)
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 0.75 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
155
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [8] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.272 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.035
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.028 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.099 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Patients with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of patients with TEAEs for each the following categories are presented: any TEAE, any drug-related TEAE, any severe TEAE, any serious TEAE, serious drug-related TEAE, any TEAE leading to drug interruption, any TEAE leading to drug discontinuation, and any TEAE leading to death.
All adverse events which started after the first dose of investigational product or started prior to first dose and worsened, based on the Investigator assessment of severity, on or after first dose were considered to be treatment-emergent
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to end of Study (Approximately 6 weeks)
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change From Baseline in COPD Symptoms Using the Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool Patient- Reported Outcome (EXACT-PRO) Scoring at Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patients completed an electronic diary (e-diary) once daily which used the 14-item EXACT-PRO instrument to assess COPD symptoms. The EXACT-PRO instrument contains 11 respiratory symptom questions that comprise the derivative Evaluating Respiratory Symptoms (E-RS) instrument that was used to measure the effect of treatment with RPL554 on the severity of COPD symptoms overall. The E-RS tool contains 3 subscales to assess breathlessness, cough/sputum and chest symptoms. In addition to the subscale scores, a total score for the E-RS part was obtained. The raw totals for the E-RS score and for each of the subscales were converted to a scale range of 0 to 100 (least symptomatic to most symptomatic). MMRM was used to model the change from baseline using baseline as a continuous fixed effect, randomised treatment, week and treatment-by-week as categorical fixed effect, and patient as random effect
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (pre-dose, Visit 2) and Week 4 (Visit 6)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Breathlessness as Assessed Using the St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) at Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patients completed the COPD specific SGRQ (SGRQ-C) which consisted of 14 questions in 2 parts. Part 1 produced the symptoms score, and Part 2 gave the activity and impacts scores. Each of the component scores was calculated separately by dividing the summed weights by the maximum possible weight for that component and expressing the score as a percentage (0 for least symptomatic and 100 for most symptomatic). A total score was also produced which was calculated by summing the weights to all positive responses in each component, where a positive item indicated the presence of symptoms. Baseline assessment was pre-dose at Visit 2. MMRM was used to model the change from baseline using baseline as a continuous fixed effect, randomized treatment, week and treatment-by-week as categorical fixed effect, patient as random effect.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (pre-dose, Visit 2) and Week 4 (Visit 6)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change From Baseline FEV1 to Average FEV1 (Over 12 Hours) at Day 1 and Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Average FEV1 over 12 hours was defined as the area under the curve from 0 to 12 hours post-dose (AUC[0-12]) of the FEV1 values collected during Day 1 or Week 4, divided by the length of the time interval of interest (in hours). The AUC was calculated using the trapezoidal rule. Baseline was defined as the FEV1 pre-dose assessment (-15 minutes) collected at Visit 2. MMRM was used to model the change from baseline FEV1 using baseline FEV1 as a continuous fixed effect, randomized treatment, week and treatment-by-week as categorical fixed effect, and patient as random effect.
The LS mean change from baseline FEV1 to average FEV1 over 12 hours at Day 1 and Week 4 are presented
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (pre-dose, Visit 2), up to 12 hours post-dose at Visit 2 (Day 1) and Visit 6 (Week 4)
|
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Statistical analysis title |
RPL554 6.0 mg versus Placebo At Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 6.0 mg - Placebo) at Day 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
6.0 mg RPL554 v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [9] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.087
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.045 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.129 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 3.0 mg versus Placebo At Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 3.0 mg - Placebo) at Day 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 3.0 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
160
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.095
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.053 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.137 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 1.5 mg versus Placebo At Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 1.5 mg - Placebo) at Day 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 1.5 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
159
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.07
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.028 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.112 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 0.75 mg versus Placebo At Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 0.75 mg - Placebo) at Day 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 0.75 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
158
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [12] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.08
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.038 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.122 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 6.0 mg versus Placebo At Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 6.0 mg - Placebo) at Week 4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
6.0 mg RPL554 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [13] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.048 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.065
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.129 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 3.0 mg versus Placebo At Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 3.0 mg - Placebo) at Week 4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 3.0 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
160
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.119
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.055 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.183 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 1.5 mg versus Placebo At Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 1.5 mg - Placebo) at Week 4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 1.5 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
159
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [15] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.008 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.085
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.022 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.149 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RPL554 0.75 mg versus Placebo At Week 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Placebo corrected treatment effect: LS mean difference (RPL554 0.75 mg - Placebo) at Week 4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 0.75 mg RPL554
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
158
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.028 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.072
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.008 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.137 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - A fixed-sequence testing approach was used, starting with the highest dose versus placebo. If a statistically significant difference was found at the 2-sided alpha level of 5%, the testing proceeded to the next highest dose. |
|
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Adverse events information
|
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Timeframe for reporting adverse events |
TEAEs were collected from the first dose of investigational product up to 2 weeks after the end of the study (approximately 6 weeks).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
|
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
RPL554 0.75 mg
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
RPL554 1.5 mg
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
RPL554 3.0 mg
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
RPL554 6.0 mg
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Apr 2017 |
• Inclusion criterion 3 updated to the reduce duration of contraception requirements after the last dose of study medication from 1 month to 2 weeks
• Inclusion criterion 12 updated to add ‘current and former smokers’ to the smoking pack history criteria
• If necessary, the Investigator could unblind the investigational product without prior contact with the Sponsor. In addition, study personnel were instructed not to discuss the medication appearance with patients, and patients were instructed to seal the medication kit before returning it at their next visit
• Schedule for post-dose assessments of vital signs updated to include a 30 minute (post dose) time point
• Schedule of pre-dose assessments updated to include 12-lead ECGs and vital signs
• Statistical analysis amended to include details of consolidation of data from sites to the country level. A closed testing procedure to test active dose vs. placebo for the primary endpoint was added.
• Statistical analysis amended to include details of how PD parameters were to be calculated for each visit with missing visit values imputed
• Sample size determination amended to state the detectable limit was considered sufficient to conclusively identify a minimal effective dose of RPL554.
• A definition of ‘woman of childbearing potential’ added
|
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15 Sep 2017 |
• Number of study centres increased from 45 to 50
• Text clarified to state that the number of patients was ‘approximately 400’
• Historical MRI or CT scans were permitted, in addition to historical chest X-rays, in the 12 months prior to Screening (with equivalent results)
• Exclusion criterion 14 amended to state: Patients with a history of current chronic uncontrolled disease including, but not limited to, endocrine, active hyperthyroidism thyroid disease, neurological, hepatic, gastrointestinal, renal, hematological, urological, immunological, or ophthalmic diseases that the Investigator believes are clinically significant
• Exclusion criterion 16 clarified to be specific for oral beta blockers
• Albuterol/salbutamol could be used on an as needed basis
• Ocular beta blockers added to oral mucolytics as specified allowed therapies
• Rescue medications should only be used during treatment visits when absolutely necessary
• Requirement to discuss the re screening of patients with the Sponsor removed
• Holter monitor removal was to occur at least 23 hours after placement and the number of PVCs seen in the screening Holter monitor assessment was to be standardized to 24 hours for the exclusion criterion of >1000 PVCs per 24 hours
• Serum and urine pregnancy tests were to be performed on all females not just those of childbearing potential • Short acting bronchodilators were not to be used within 8 hours prior to the reversibility test
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |