E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Aneurysmal bone cysts, giant cell granuloma, other giant cell rich lesions
(primary bone, non-malignant) |
kystes osseux anévrysmaux; granulome en cellules géantes, autres lésions riches en cellules géantes (osseuses primaires, non malignes)
|
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Aneurysmal bone cysts, giant cell granuloma, other benign giant cell rich lesions of bone |
kystes osseux anévrysmaux; granulome en cellules géantes, autres lésions riches osseuses non malignes à cellules géantes |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Subjects with salvageable giant cell rich tumors:
- To evaluate subjects who do not require surgery during the study
- To evaluate subjects who are able to undergo a less morbid surgical
procedure compared with the planned surgical procedure at baseline
during the study
Subjects with unsalvageable giant cell rich tumors (combined objective):
- To evaluate disease control:
o Radiological response assessed by combined RECIST, PET, inverse Choi
when available AND/OR
o No progression at 1 year (based on disease assessment)
- Stable pain score, defined as ≤ 1 point increase on 'worst pain'
question in Brief Pain Inventory - short form (BPI-SF) |
Patients présentant une tumeur osseuse riche en cellules géantes accessible à la chirurgie :
- Evaluer les patients qui ne nécessitent pas de chirurgie durant leur participation au projet
- Evaluer les patients nécessitant une procédure chirurgicale moins invalidante que la procédure chirurgicale prévue à l’inclusion
Patients présentant une tumeur osseuse riche en cellules géantes non accessible à la chirurgie (objectif combiné) :
- Evaluer le contrôle de la maladie :
o Réponse radiologique évaluée conjointement par les RECIST, le TEP et les critères de Choi modifiés si disponibles ET/OU
o Absence de progression à 1 an (basée sur l’évaluation de la maladie)
- Stabilité du score de la douleur, définie comme ≤ 1 point d’augmentation à la question « douleur la plus intense » du questionnaire BPI-SF (Brief Pain Inventory short form)
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of denosumab in subjects with
giant cell rich tumors
- To evaluate the proportion of recurrences after denosumab followed by
surgery
- To evaluate symptomatic improvement after denosumab in subjects
with giant cell rich tumors
- To evaluate time to surgery (for subjects with salvageable disease),
time to recurrence after surgery, progression free survival |
- Evaluer la sécurité et la tolérance du Denosumab chez des patients présentant une tumeur osseuse riche en cellules géantes,
- Evaluer le taux de rechutes après traitement par Denosumab suivi d’une chirurgie
- Evaluer l’amélioration des symptômes après traitement par Denosumab chez des patients présentant une tumeur osseuse riche en cellules géantes
- Evaluer le délai de recours à la chirurgie (pour les patients présentant une tumeur accessible à la chirurgie), le délai de rechute après chirurgie, la survie sans progression
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Translational research
- Translational studies. Systematic analysis of pathologic and molecular
markers on tumor material, including evaluation of pathological
response for subjects undergoing surgery |
- Etudes translationnelles : Analyse systématique des marqueurs pathologiques et moléculaires sur le matériel tumoral, incluant l’évaluation du réarrangement de l’USP6 et la réponse pathologique pour les patients subissant une chirurgie. |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
The population will consist of patients with the following tumor types:
- Pathologically proven giant cell rich tumor
• ABC
• GCG
• Other giant cell rich lesions (primary bone, non-malignant, pathology
and radiology to be reviewed during multidisciplinary meeting LUMC)
- Patients with surgically unsalvageable disease (e.g., sacral, spinal giant cell rich tumors, or multiple lesions including pulmonary metastases) OR patients whose planned surgery includes joint resection, limb amputation, hemipelvectomy or surgical procedure resulting in severe morbidity
- Measurable evidence of active disease within 1 year before study
enrollment
- Albumin-adjusted serum calcium level ≥ 2.0 mmol/L (8.0 mg/dL)
- Aged 18 years and up and skeletally mature
- ECOG performance status 0, 1 or 2
- Written signed informed consent |
Diagnostic pathologique de tumeur osseuse riche en cellules géantes confirmé :
o Kyste osseux anévrysmal (KOA)
o Granulome à cellules géantes (GCG)
o Autres lésions tumorales riches en cellules géantes (osseuses primaires, non malignes, revue centralisée durant une réunion multidisciplinaire LUMC des éléments radiologiques et pathologiques)
- Patients avec une tumeur non accessible à la chirurgie (e.g. tumeurs sacrées, rachidiennes riches cellules géantes ou lésions multiples incluant des métastases pulmonaires) OU patients dont la chirurgie prévue inclut conjointement une résection de l’articulation, l’amputation d’un membre, une hémipelvectomie ou une procédure chirurgicale invalidante.
- Maladie active mesurable dans l’année précédant l’inclusion dans l’étude
- Calcémie corrigée (albumine) ≥ 2.0 mmol/L (8.0 mg/dL)
- Agé de 18 ans ou plus et ayant un squelette mature
- Indice de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2
- Consentement informé éclairé signé
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known or suspected current diagnosis of classic GCTB
- Known or suspected current diagnosis of underlying malignancy
including but not limited to high-grade sarcoma, osteosarcoma,
fibrosarcoma, malignant giant cell sarcoma
- Known or suspected current diagnosis of brown cell tumor of
hyperparathyroidism, Paget's disease or cherubism
- Known or suspected current diagnosis of primary soft tissue tumor
with invasion of the bone
- Known diagnosis of other malignancy within the past 5 years (patients
with definitively treated basal cell carcinoma and cervical carcinoma in
situ are permitted)
- Previous treatment with denosumab (with the exception of patients
eligible for re-treatment with denosumab after completing this study)
- Prior history or current evidence of osteonecrosis/osteomyelitis of the
jaw
- Active dental or jaw condition which requires oral surgery, including
tooth extraction
- Non-healed dental/oral surgery
- Planned invasive dental procedure for the course of the study
- Known hypersensitivity to denosumab
- Known hypersensitivity to products to be administered during the
study (calcium and/or vitamin D)
- Currently receiving other specific treatment for giant cell rich tumors of
bone (e.g., radiation, chemotherapy or embolization)
- Concurrent bisphosphonate treatment
- Major surgery less than 4 weeks prior to start of treatment
- Treatment with other investigational device or drug 30 days prior to
study enrollment
- Unstable systemic disease including active infection, uncontrolled hypertension, unstable angina, congestive heart failure, or myocardial
infarction within 6 months before study enrollment
- Patient is pregnant or breast feeding, or planning to become pregnant
within 5 months after the EOT visit
- Patient, or partner of patient, of child bearing potential is not willing to
use a highly effective method of contraception (Cf. appendix D - Child-bearing potential and effective contraception) during treatment and for 5 months after the EOT visit
- Patient has any kind of disorder that compromises the ability of the
patient to give written informed consent and/or to comply with study
procedures
|
- Diagnostic connu ou suspecté de tumeur osseuse riche en cellules géantes classique
- Diagnostic connu ou suspecté de tumeur maligne sous-jacente incluant mais ne se limitant pas à sarcome de haut grade, ostéosarcome, fibrosarcome, sarcome malin à cellules géantes
- Diagnostic connu ou suspecté de tumeur de cellules brunes d’hyperparathyroïdie, maladie de Paget ou chérubisme
- Diagnostic connu ou suspecté de tumeur primaire des tissus mous avec envahissement osseux
- Diagnostic connu d’une autre tumeur maligne durant les 5 dernières années (les patients présentant un carcinome basocellulaire ou un carcinome cervical in situ peuvent être inclus)
- Traitement antérieur par Denosumab (à l’exception des patients éligibles pour la reprise du traitement après la fin de l’étude)
- Antécédents d’ostéonécrose / ostéomyélite de la mâchoire ou maladie en cours
- Problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, incluant les extractions dentaires
- Chirurgie de la cavité buccale ou dentaire non cicatrisée
- Procédure chirurgicale dentaire invasive planifiée durant l’étude
- Hypersensibilité connue au Denosumab
- Hypersensibilité connue aux produits qui seront administrés durant l’étude (calcium et/ou vitamine D)
- Patient recevant un autre traitement pour la tumeur osseuse riche en cellules géantes (e.g., irradiation, chimiothérapie ou embolisation).
- Traitement concomitant par bisphosphonate
- Chirurgie majeure durant les 4 semaines précédant le début du traitement
- Recours à un traitement ou un dispositif médical expérimental durant les 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude
- Maladie systémique non stable incluant : infection en cours, hypertension non contrôlée, angor instable, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l’inclusion
- Patiente enceinte ou allaitante, ou envisageant une grossesse dans les 5 mois suivant la visite de fin de traitement
- Patient ou partenaire du patient en âge de procréer ne voulant pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace (Cf. annexe D du protocole) durant la durée de l’étude et jusqu’à 5 mois après la visite de fin de traitement
- Toute condition qui compromettrait l’aptitude du patient à donner son consentement éclairé signé et/ou à se conformer aux procédures de l’étude.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Subjects with salvageable giant cell rich tumors:
- The proportion of subjects who do not require surgery during the study
- The proportion of subjects undergoing the planned versus performed type of surgery during the study
Subjects with unsalvageable giant cell rich tumors (combined endpoint):
Disease control:
- Radiological response assessed by combined RECIST, PET, inverse Choi when available AND/OR
- No progression at 1 year (based on disease assessment)
- Stable pain score, defined as ≤ 1 point increase on 'worst pain' question in BPI-SF |
Patients présentant une tumeur osseuse riche en cellules géantes accessible à la chirurgie :
- Taux de patients ne nécessitant pas le recours à une chirurgie durant l’étude,
- Taux de patients ayant bénéficié de la procédure chirurgicale prévue versus la procédure réalisée durant l’étude.
Patients présentant une tumeur riche en cellules géantes non accessible à la chirurgie :
- Contrôle de la maladie :
o Réponse radiologique évaluée d’après les RECIST, le TEP et les critères de Choi modifiés si disponibles ET/OU
o absence de progression à 1 an (basée sur l’évaluation de la maladie)
- Stabilité du score de la douleur, définie comme l’augmentation ≤ 1 point d’augmentation à la question « douleur maximale » du questionnaire BPI-SF
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- evaluation during whole length of study
- imaging every 12 weeks, evaluation at 1 year
- questionnaire every 4 weeks, evaluation at 1 year
- questionnaire every 4 weeks, evaluation at 1 year |
- évaluation tout au long de l'étude
- imagerie toutes les 12 semaines, évaluation à 1 an
- questionnaire toutes les 4 semaines, évaluation à 1 an |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Frequency of adverse events (AEs), as determined by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03 criteria
- The proportion of subjects with disease recurrence after denosumab followed by surgery during the study
- Symptomatic improvement in the European Organization for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC QLC-30) / BPI-SF, including:
- Change from baseline at 1 year, and
- Time to improvement in pain and time to worsening of pain
- Time to surgery (for subjects with salvageable disease), time to recurrence after surgery, progression free survival |
- Fréquence des événements indésirables (EIs), tels que définis par les critères du « Common Terminology Criteria for Adverse Events » (CTCAE) v. 4.03.
- Taux de patients présentant une rechute après traitement par Dénosumab suivi d’une chirurgie réalisée durant la participation à l’étude
- Amélioration des symptômes d’après les questionnaires de qualité de vie EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLC-30 et BPI-SF, incluant :
- Changement entre l’inclusion et 1 an,
- Délai de réduction de la douleur et délai d’augmentation de la douleur
- Délai de recours à la chirurgie (pour les patients présentant une tumeur accessible à la chirurgie), délai de rechute après chirurgie, survie sans progression.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- AE registration every 4 weeks, evaluation after 1 year
- evaluation during whole length of study
- questionnaire every 4 weeks, evaluation at 1 year
|
- enregistrement des événements indésirables toutes les 4 semaines, évaluation à 1 an
- évaluation tout au long de l'étude
- questionnaire toutes les 4 semaines, évaluation à 1 an |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Translational research
- Pathologic and molecular markers on tumor material
- Evaluation / proportion of subjects with pathological response for
subjects undergoing surgery |
Etudes translationnelles
- Marqueurs pathologiques et moléculaires sur le matériel tumoral
- Evaluation / Proportion d'une réponse pathologique pour les patients subissant une chirurgie.
|
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLP |
Dernière visite du dernier patient |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |