| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Atrial Fibrillation with high risk of stroke and bleeding |
| Vorhofflimmern mit hohen Schlaganfall- und Blutungsrisiko |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Atrial Fibrillation (a heart arrhytmia) with high risk of stroke and bleeding |
| Vorhofflimmern (eine Arrhythmie des Herzens) mit hohen Schlaganfall- und Blutungsrisiko |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003658 |
| E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Study goal is to determine the clinical benefit of a strategy of percutaneous catheter‐based left atrial appendage (LAA) closure in patients with NVAF at high risk of stroke (CHA2DS2‐VASc Score ≥2) and bleeding as compared to best medical care (including a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant [NOAC] if patient is eligible). |
| Ziel der Studie ist es, den klinischen Nutzen des perkutanen, katheter-basierten Vorhofsohrverschlusses bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) mit hohem Schlaganfallrisiko (CHA2DS2‐VASc Score ≥2) sowie hohem Blutungsrisiko zu bestimmen im Vergleich zur medikamentösen Standardtherapie (einschließlich eines [Nicht-Vitamin K] oralen Antikoagulans [(N)OAK], wenn möglich). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable. |
| Nicht zutreffend. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Written Informed Consent
- Documented atrial fibrillation (paroxysmal, persistent, long-standing persistent or permanent)
- CHA2DS2VASc-Score ≥2
- High risk of bleeding under oral anticoagulation or contraindication for (N)OAC therapy, in particular patients with at least one of the following conditions:
*HAS-BLED-Score ≥3
*Prior intracranial/intraspinal bleed, intraocular bleed compromising vision (BARC: type 3c)
*Hemorrhagic/bleeding complication fulfilling BARC type 3a or 3b: gastrointestinal tract, genitourinary tract or respiratory tract bleeding, where the patient is considered to be at a persistently increased risk of bleeding, e.g. the cause of bleeding cannot be successfully eliminated
*Chronic kidney disease with eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2
* Any recurrent bleeding making chronic anticoagulation not feasible
- Subject eligible for an LAA occluder device
- Age ≥18 years
- Willing and capable of providing informed consent, participating in all associated study activities
- negative SARS-CoV-2 PCR test (no longer than 48 hours prior to randomization in outpatients or not older than 14 days in continuously hospitalized patients without signs of COVID-19 infection) or negative SARS-CoV-2 rapid antigen test (no longer than 24 hours prior to randomization) |
- Unterschriebene schriftliche Einwilligungserklärung
- Dokumentiertes Vorhofflimmern (paroxysmal, persistent, permanent)
- CHA2DS2VASc-Score ≥2
- Hohes Risiko für das Auftreten von Blutungen unter oraler Antikoagulation oder bestehende Kontraindikation für eine (N)OAK-Therapie, insbesondere Patienten mit mindestens einem der folgenden Zustände:
*HASBLED-Score ≥3
*Stattgehabte intrakraniale/intraspinale Blutung, intraokkuläre Blutung, die die Sehkraft beeinträchtigt (BARC: type 3c)
*Blutung, die die Kriterien BARC Typ 3a oder 3b erfüllt: Blutungen des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts oder der Atemwege, bei denen weiterhin ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, da z.B. die Ursache der Blutung nicht erfolgreich beseitigt werden konnte
*Chronische Niereninsuffizienz mit einer eGFR 15-29 ml/min/1.73m2
* Jede rezidivierende Blutung, die eine dauerhafte Antikoagulation ausschließt
- Patienten, die für den katheterinterventionellen Vorhofohrverschluss geeignet sind
- Alter ≥ 18 Jahre
- Einwilligungsfähiger Patient, der in der Lage ist und gewillt ist, an allen Studienaktivitäten teilzunehmen
- Negativer SARS-CoV-2 PCR Test (nicht älter als 48 Stunden vor Randomisierung bei ambulant behandelten Patienten oder nicht älter als 14 Tage bei kontinuierlich stationären Patienten ohne COVID-19 Symptomen) oder negativer SARS-CoV-2 Antigen-Schnelltest (nicht älter als 24 Stunden vor Randomisierung) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Absolute contraindication to acetylsalicylic acid
- Comorbidities other than AF requiring chronic (N)OAC therapy, e.g. mechanical heart valve prosthesis
- Symptomatic carotid disease (if not treated)
- Complex aortic atheroma with mobile plaque (Kronzon classification grade V)
- Heart transplant
- Active infection or symptoms suggestive of COVID-19 infection or active endocarditis or other infections resulting in bacteremia
- Cardiac Tumor
- Severe liver failure (Child–Pugh class C or liver failure with coagulopathy)
- Severe renal failure (GFR <15 ml/min/1.73m2 or current requirement for dialysis (defined as current, regular renal replacement therapy performed at least weekly (including hemodialysis and peritoneal dialysis) within the last 30 days))
- Pregnancy or breastfeeding
- For female patients of reproductive potential: Unwilling to agree to use a highly effective method of contraception (Pearl index <1) throughout the study period
- Subject with participation in another interventional clinical trial during this study or within 30 days before entry into this trial.
- Known terminating disease with life expectancy <1 year (including those with end-stage heart failure)
- Subjects, who are committed to an institution due to binding official or court order
- Subject who is dependent on the Site, the Site Investigator, any sub-investigator, his/her representative and/or the sponsor
- Persons who are not proficient in the German language
- Unstable/ not fully recompensated acute heart failure corresponding to NYHA class III and/or IV
-Subject with known antiphospholipid syndrome |
- Absolute Kontraindikationen für Acetylsalicylsäure
- Weitere Komorbiditäten, die einer dauerhaften (N)OAK Behandlung bedürfen, z.B. mechanische Herzklappenprothesen
- Symptomatische Carotisstenose (falls unbehandelt)
- Komplexes Aortenatherom mit mobiler Plaque (Kronzon Klassifikation Grad V)
- Herztransplantation
- Aktive Infektion oder Symptome, die auf eine COVID-19 Infektion hinweisen oder aktive Endokarditis oder andere Infektionen, die zu Bakteriämie führen
- Herztumore
- Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh Stadium C oder Lebererkrankungen in Verbindung mit einer Koagulopathie)
- Schwere Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min/1.73m2 oder aktuelle Dialysepflicht (definiert als aktuelle regelmäßige, mindestens wöchentliche Durchführung eines Nierenersatzverfahrens (einschließlich Hämodialyse und Peritonealdialyse) innerhalb der letzten 30 Tage))
- Schwangerschaft oder Stillen
- Bei gebärfähige Frauen: Keine Bereitschaft eine zuverlässige Verhütungsmethode(Pearl Index <1) während des gesamten Studienzeitraums an verwenden
- Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während dieser Studie oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Eintritt in diese Studie
- Bekannte Krankheit mit einer Lebenserwartung <1 Jahr (einschließlich derjenigen mit Herzinsuffizienz im Endstadium)
- Personen, die aufgrund behördlicher oder gerichtlicher Anordnung in einer Anstalt untergebracht wurden
- Personen, die von der Prüfstelle, dem Prüfer und / oder den Prüfärzten sowie deren Vertretern und / oder vom Sponsor abhängig sind
- Personen, die kein Deutsch beherrschen
- Instabile/ nicht vollständig rekompensierte akute Herzinsuffizienz entsprechend der NYHA Klassifikation III und/oder IV
- Personen mit bekanntem Antiphospholipid-Syndrom |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint (net clinical benefit)
Survival time free of the composite of:
- Stroke (including ischemic or hemorrhagic stroke)
- Systemic embolism
- Major bleeding (BARC type 3‐5)
- Cardiovascular or unexplained death
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Primärer Endpunkt (net clinical benefit)
Kombinierte Überlebenszeit frei von:
- Schlaganfall (ischemisch oder haemorrhagisch)
- systemische Embolie
- schwere Blutung (BARC type 3‐5)
- Kardiovaskulärer oder ungeklärter Tod |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will be evaluated for the primary endpoint at follow up visits at
7 days*, 30 days*, 3, 6*, 12, 18*, 24, 36*, 48* and 60* months (*phone visits). |
| Die Patienten werden bei den Visiten nach 7 Tagen*, 30 Tagen*, 3, 6*, 12, 18*, 24, 36*, 48* und 60* Monaten (*Telefon-Visiten) auf den primären Endpunkt hin untersucht/ befragt. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Primary endpoint events per year
- Combined endpoint: MACCE (stroke/systemic embolism/cardiovascular death/myocardial infarction)
- Mortality (including all-cause death, cardiovascular death, non‐ cardiovascular death, peri‐procedural death)
- Major bleeding (BARC type 3‐5)
- Systemic embolism
- Ischemic stroke
- Hemorrhagic stroke
- Transient ischemic attack (TIA; defined as neurological deficit of vascular origin lasting ≤24 hours without corresponding brain lesion)
- Myocardial infarction
- Hospitalization for bleeding or cardiovascular event
- Changes in cognitive function assessed by MoCA (= Montreal Cognitive Assessment)
- Changes in health-related quality of life (EQ-5D-5L)
Secondary safety endpoint(s):
- Device thrombus/fracture/erosion
- Vascular access related complications requiring intervention
- Procedure related death
- Technical and procedural success of device implantation
- Post-procedure infection rate
- Peri-procedural outcomes at 7 and 30 calendar days after implantation
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- Primäre Endpunktereignisse pro Jahr
- Kombinierter Endpunkt: MACCE (Schlaganall/systemische Embolie/kardiovaskulärer Tod/Myokardinfarkt)
- Mortalität (inkl. Tod jeder Ursache, kardiovaskulärer Tod, nicht-kardiovaskulärer Tod, peri-prozeduraler Tod)
- Schwere Blutung (BARC type 3‐5)
- Systemische Embolie
- Ischämischer Schlaganfall
- Hämorrhagischer Schlaganfall
- Transitorischer ischämischer Angriff (TIA, definiert als neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs, ≤24 Stunden, ohne entsprechende Hirnläsion)
- Myokardinfarkt
- Veränderungen der kognitiven Funktion, beurteilt durch MoCA (= Montreal Cognitive Assessment)
- Veränderungen der Lebensqualität, beurteilt durch EQ-5D-5L
Sekundäre Sicherheitsendpunkte:
- Thrombus / Fraktur / Erosion am LAA-Okkluder
- Gefäßzugangskomplikationen, die einer Intervention bedürfen
- Prozedur bedingter Tod
- Technischer und prozeduraler Erfolg der LAA-Okkluder-Implantation
- Postprozedurale Infektionsrate
- Periprozedurale Ergebnisse nach 7 und 30 Kalendertagen nach Implantation |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will be evaluated for the primary endpoint at follow up visits at
7 days*, 30 days*, 3, 6*, 12, 18*, 24, 36*, 48* and 60* months (*phone visits). |
| Die Patienten werden bei den Visiten nach 7 Tagen*, 30 Tagen*, 3, 6*, 12, 18*, 24, 36*, 48* und 60* Monaten (*Telefon-Visiten) auf den primären Endpunkt hin untersucht/ befragt. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 65 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The regular study end is defined as the time until the 467th event is adjudicated as primary endpoint by the Clinical Event Committee . |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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