E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced or metastatic biliary tract cancer |
Cáncer de las vías biliares avanzado o metastásico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced or metastatic biliary tract cancer |
Cáncer de las vías biliares avanzado o metastásico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10055111 |
E.1.2 | Term | Biliary cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety lead-in: To assess the safety and tolerability of varlitinib 300 mg twice daily (BID) (every day), in combination with capecitabine 1000 mg/m2 (BID for 14 days followed by a 7-day rest) as measured by incidence of adverse events (AEs), and changes from baseline in safety parameters.
Part 1: To assess the efficacy of varlitinib in combination with capecitabine as measured by co-primary endpoints of objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS), both assessed by an Independent Central Review (ICR).
Part 2: To assess the efficacy of varlitinib in combination with capecitabine as measured by overall survival (OS). |
Evaluación previa de seguridad: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de varlitinib 300 mg dos veces al día (2 v/d) (cada día) combinado con capecitabina 1000 mg/m2 (2 v/d durante 14 días, seguido de 7 días de descanso), medidas por la incidencia de acontecimientos adversos (AA) y la variación respecto de la visita inicial en los parámetros de seguridad.
1.ª parte: Evaluar la eficacia de varlitinib combinado con capecitabina, medida por los criterios de valoración principales de tasa de respuesta objetiva (TRO) y supervivencia sin progresión (SSP), ambas evaluadas por un Comité de revisión central independiente (RCI).
2.ª parte: Evaluar la eficacia de varlitinib combinado con capecitabina, medida por la supervivencia global (SG). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety lead-in: 1. To evaluate the pharmacokinetics (PK) of varlitinib and capecitabine (and its metabolites) when given as combination 2. To evaluate the effect of varlitinib on QT/QTc 3. To evaluate the efficacy of varlitinib in combination with capecitabine as measured by ORR, duration of response (DoR) and disease control rate (DCR), all based on site assessment
Part 1 and Part 2: 1. To evaluate the efficacy of varlitinib in combination with capecitabine, as measured by OS, DoR, DCR, and tumor size and ORR as assessed by site 2. To assess the safety and tolerability of varlitinib when combined with capecitabine 3. To explore exposure-response relationships for varlitinib (and any relevant circulating metabolites) for measures of efficacy, safety, and pharmacological responses via sparse PK sampling and population PK analyses |
Evaluación previa de seguridad 1.Evaluar la farmacocinética (FC) de varlitinib y capecitabina (y sus metabolitos) cuando se administran combinados 2.Evaluar el efecto de varlitinib en el intervalo QT/QTc 3.Evaluar la eficacia de varlitinib combinado con capecitabina, medida por la TRO, la duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (TCE), todo ello basado en la evaluación del centro 1.ª y 2.ª parte 1.Evaluar la eficacia de varlitinib combinado con capecitabina, medida por la SG, DR, TCE, así como TRO y tamaño tumoral, evaluados por el centro 2.Evaluar la seguridad y tolerabilidad de varlitinib combinado con capecitabina 3.Estudiar las relaciones exposición-respuesta de varlitinib (y los metabolitos circulantes correspondientes) para las medidas de la eficacia, seguridad y respuestas farmacológicas mediante muestreo FC disperso y análisis FC poblacionales |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients will be eligible for the study if they: 1. Are of or older than the legal age in the respective countries at the time when written informed consent is obtained 2. Have histologically or cytologically confirmed advanced (unresectable) or metastatic biliary tract cancer, including intrahepatic or extrahepatic cholangiocarcinoma (CCA), gallbladder cancer and carcinoma of Ampulla of Vater 3. Have received and failed one and only one prior line of systemic treatment for advanced or metastatic disease with radiologic evidence of disease progression. This prior line of systemic treatment must also contain gemcitabine 4. Have radiographically measurable disease based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1 5. Have no evidence of biliary duct obstruction, unless obstruction is controlled by local treatment or, in whom the biliary tree can be decompressed by endoscopic or percutaneous stenting with subsequent reduction in bilirubin to below 1.5 × upper level of normal (ULN) 6. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 7. Are able to understand and willing to sign the informed consent form 8. Have adequate organ and hematological function: a. Hematological function, as follows: • Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L • Platelet count ≥ 100 × 109/L b. Renal functions, as follows: • Estimated glomerular filtration rate or creatinine clearance > 50 mL/min/1.73m2 c. Hepatic function, as follows: • Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN • Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ≤ 5 × ULN |
Los pacientes serán elegibles para el estudio si: 1.Son mayores de edad en sus respectivos países en el momento de obtención del consentimiento informado por escrito 2.Padecen un cáncer de las vías biliares avanzado (irresecable) o metastásico confirmado mediante histología o citología, incluido colangiocarcinoma (CCA) intrahepático o extrahepático, cáncer de vesícula biliar o carcinoma de ampolla de Vater 3.Han recibido sin éxito una única línea previa de tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada o metastásica con datos radiológicos de progresión de la enfermedad. Dicha línea previa de tratamiento sistémico debe contener también gemcitabina 4.Presentan una enfermedad mensurable mediante radiografía con arreglo a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 5.No presentan indicios de obstrucción de la vía biliar, a menos que la obstrucción esté controlada mediante tratamiento local, o en quienes el árbol biliar se pueda descomprimir mediante estent endoscópico o percutáneo con la consiguiente reducción de la bilirrubina hasta menos de 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) 6.Presentan un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0 ó 1 7.Son capaces de entender y están dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado 8.Presentan una función de los órganos y hematológica adecuada: a.Función hematológica siguiente: •Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l •Recuento plaquetario ≥ 100 x 109/l b.Funciones renales siguientes: •Tasa de filtración glomerular estimada o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min/1,73 m2 c.Función hepática siguiente: •Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN •Aspartato-aminotransferasa y alanina-aminotransferasa ≤ 5 × LSN |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be ineligible for the study if they: 1. Are currently on or have received anti-cancer therapy within the past 3 weeks before receiving the first dose of study medication 2. Are currently on or have received radiation or local treatment within the past 3 weeks for the target lesion(s) before receiving the first dose of study medication 3. Have had major surgical procedures within 14 days prior to study entry 4. Have a known metastatic brain lesion(s), including asymptomatic and well controlled lesion(s) 5. Have malabsorption syndrome, diseases significantly affecting gastrointestinal function, resection of the stomach or small bowel, or difficulty in swallowing and retaining oral medications which in the opinion of the Investigator could jeopardize the validity of the study results 6. Have uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, diabetes, hypertension, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements 7. Have any history of other malignancy unless in remission for more than 1 year (non-melanoma skin carcinoma and carcinoma-in-site of uterine cervix treated with curative intent is not exclusionary) 8. Are female patients who are pregnant or breast feeding 9. Have been previously treated with varlitinib or have been previously treated with capecitabine as first line therapy for advanced or metastatic disease 10. Have received any investigational drug (or have used an investigational device) within the last 14 days before receiving the first dose of study medication 11. Have unresolved or unstable serious toxicity ( ≥ common terminology criteria for adverse events [CTCAE] 4.03 Grade 2), with the exception of anemia, asthenia, and alopecia, from prior administration of another investigational drug and/or prior cancer treatment 12. Have a known positive test for human immunodeficiency virus, active hepatitis C, or hepatitis B infection with hepatitis B virus deoxyribonucleic acid exceeding 2000 IU/mL 13. Have a known history of drug addiction within last 1 year, on the basis that there could be a higher risk of non-compliance to investigational product 14. Need continuous treatment with proton pump inhibitors during the study period 15. Have a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis, or have a history of interstitial lung disease or current interstitial lung disease 16. Have any history or presence of clinically significant cardiovascular, respiratory, hepatic, renal, hematologic, gastrointestinal, endocrine, immunologic, dermatologic, neurologic or psychiatric disease or any other condition which in the opinion of the Investigator could jeopardize the safety of the patient or the validity of the study results 17. Have a baseline corrected QT interval (Fridericia’s formula) (QTcF) > 450 ms or patients with known long QT syndrome; torsade de pointes; symptomatic ventricular tachycardia; an unstable cardiac syndrome in the past 3 months before screening visit; > class 2 New York Heart Association heart failure; or > class 2 angina pectoris receiving quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, dronedarone, arsenic, dofetilide, sotalol, or methadone. Please also see prohibited medication/therapy (Section 5.4.10.1) |
Los pacientes no serán elegibles para el estudio si: 1.Están siguiendo una terapia anticancerígena actualmente o la han seguido en las últimas 3 semanas antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio 2.Están siguiendo actualmente o han seguido en las últimas 3 semanas radiación o tratamiento local para la lesión o lesiones indicadoras antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio 3.Han sido sometidos a procedimientos de cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del estudio 4.Presentan alguna lesión cerebral metastásica conocida, incluidas lesiones asintomáticas y bien controladas 5.Presentan síndrome de malabsorción, enfermedades que afecten significativamente a la función digestiva, resección del estómago o el intestino delgado, o dificultad para tragar y retener la medicación oral que, según el investigador, podría amenazar la validez de los resultados del estudio 6.Padecen una enfermedad concomitante incontrolada, incluidas, entre otras, infección activa o en curso, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes, hipertensión o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio 7.Presentan antecedentes de otra neoplasia maligna, a menos que esta lleve más de 1 año en remisión (el carcinoma de piel no melanómico y el carcinoma localizado de cuello de útero tratado con intención curativa no son excluyentes) 8.Son pacientes mujeres embarazadas o lactantes 9.Han recibido tratamiento anterior con varlitinib o capecitabina o han recibido anteriormente tratamiento de primera línea anterior con capecitabina contra el cáncer metastásico o avanzado 10.Han recibido algún fármaco en investigación (o han utilizado un dispositivo en investigación) en los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de la medicación del estudio 11.Presentan una toxicidad grave inestable o no resuelta (≥ criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] 4.03 Grado 2), excepto anemia, astenia y alopecia, por la administración anterior de otro fármaco en investigación o tratamiento antineoplásico anterior 12.Presentan resultados positivos conocidos en el virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis C activa o infección por hepatitis B con ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B por encima de 2.000 UI/ml 13.Presentan antecedentes conocidos de adicción a fármacos o drogas en el último año, dado que podría existir un mayor riesgo de incumplimiento del tratamiento con el producto en investigación 14.Necesitan tratamiento continuo con inhibidores de la bomba de protones durante el período del estudio 15.Presentan antecedentes de neumonía (no infecciosa) que haya requerido esteroides, o neumonía actual, o presentan antecedentes de neumopatía intersticial o neumopatía intersticial actual 16.Tienen antecedentes o presencia de enfermedad cardiovascular, respiratoria, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endocrina, inmunológica, dermatológica, neurológica o psiquiátrica clínicamente significativa o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o la validez de los resultados del estudio 17.Presentan un intervalo QT corregido inicial (fórmula de Fridericia) (QTcF) > 450 ms o pacientes con síndrome de QT largo conocido; torsade de pointes; taquicardia ventricular sintomática; síndrome cardíaco inestable en los 3 meses anteriores a la visita de selección; insuficiencia cardíaca > clase 2 de la Asociación del corazón de Nueva York; o angina de pecho > clase 2 recibiendo quinidina, procainamida, disopiramida, amiodarona, dronedarona, arsénico, dofetilida, sotalol o metadona. Consulte también la medicación/tratamientos prohibidos (Sección 5.4.10.1) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety lead-in: • Incidence of AEs, categorized in accordance to CTCAE 4.03 and changes from baseline in safety parameters (including vital signs, ECG parameters, clinical laboratory tests)
Part 1: • ORR: Defined as the proportion of patients with a best objective response of complete response (CR) or partial response (PR), as assessed by ICR defined by the RECIST v1.1 criteria. • PFS: Defined as the time from randomization until the date of objective disease progression or death (by any cause in the absence of progression). Progression is defined in accordance with the RECIST v1.1 criteria will derived programmatically based on data from the ICR of radiological data.
Part 2: • OS: Defined as the time from randomization until death by any cause. Any patient not known to have died at the time of DCO will be censored based on the last recorded date on which the patient was known to be alive. |
Evaluación previa de seguridad •Incidencia de AA, clasificados de acuerdo con los criterios CTCAE 4.03, y variación desde la visita inicial en los parámetros de seguridad (incluidas constantes vitales, parámetros de ECG y análisis clínicos de laboratorio) 1.ª parte •TRO: Definida como la proporción de pacientes con mejor respuesta objetiva como respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), según lo evaluado por una RCI, definida por los criterios RECIST v1.1. •SSP: Definida como el tiempo transcurrido desde la asignación aleatoria hasta la fecha de progresión objetiva de la enfermedad o la muerte (por cualquier causa en ausencia de progresión). La progresión, definida según los criterios RECIST v1.1, se derivará de forma programática en función de los datos de la RCI o los datos radiológicos. 2.ª parte •SG: Definida como el tiempo desde la asignación aleatoria hasta la muerte por cualquier causa. Cualquier paciente respecto al cual no se sepa que ha muerto en el momento de la FCD será censurado en la última fecha registrada en la cual se sabía que el paciente vivía. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety Lead-in: Cycle 1 Day 1: 45 minutes pre-dose, 5 minutes pre-dose, 1, 2, 3, 4, 5, 6,8.5, and 12 hours post dose Cycle 1 Day 8: 45 minutes pre-dose, 5 minutes pre-dose, 1, 2, 3, 4, 5, 6,8.5, and 12 hours post dose
Part 1: every 3 weeks for Cycle 1D1 to Cycle 3D1, every 6 weeks from Cycle 4D1 to disease progression
Part 2: every 3 weeks for Cycle 1D1 to Cycle 3D1, every 6 weeks from Cycle 4D1 to disease progression |
Evaluación previa de seguridad: •Día 1 del ciclo 1: 45 minutos antes de la administración, 5 minutos antes de la administración y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,5 y 12 horas después de la administración •Día 8 del ciclo 1: 45 minutos antes de la administración, 5 minutos antes de la administración y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,5 y 12 horas después de la administración 1.ª parte: Cada 3 semanas para ciclo 1D1 al 3D1, cada 6 semanas desde ciclo 4D1 hasta progresión de la enfermedad 2.ª parte: Cada 3 semanas para ciclo 1D1 al 3D1, cada 6 semanas desde ciclo 4D1 hasta progresión de la enfermedad |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety lead-in: • Pharmacokinetics endpoints: The PK of varlitinib and capecitabine and 5-FU (active metabolite of capecitabine) will be determined at selected time points (pre-dose, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8.5, 10, and 12 hours post dose). Other relevant circulating metabolites of capecitabine (5’-DFCR, 5’-DFUR, and FBAL) will be only determined if this is considered necessary based on the pharmacokinetic and safety findings). The following PK parameters will be evaluated where possible: Cycle 1 Day 1, Day 8 and Day 14: - Maximum plasma concentration (Cmax) - time to Cmax(tmax) - plasma concentration before next dose (Ctrough) - area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hours (AUC0- τ) - half-life (t1/2) - apparent clearance (Cl/F) - apparent volume of distribution (Vz/F) - apparent volume of distribution at the steady state (Vss/F) - where τ = 12 hours (dosing interval) Cycle 1 Day 8 - accumulation ratio of AUC0- τ (RacAUC0- τ) (Day 8/Day 1) - accumulation ratio of Cmax RacCmax (Day 8/Day 1) Cycle 1 Day 14 - accumulation ratio of AUC0- τ (RacAUC0- τ) (Day 14/Day 1) - accumulation ratio of Cmax RacCmax (Day 14/Day 1) • Electrocardiogram endpoints: QT/QTc values will be evaluated using exposure-response modeling at selected time points (pre-dose, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8.5, and 12 hours post dose) on Day 1 and Day 8. PK samples will be drawn immediately (<5 min) for evaluation of varlitinib and capecitabine (and relevant metabolites). In addition, the following endpoints will be evaluated from triplicate readings following standardized ECG recording techniques: • QT/QTc changes from baseline per time point • Efficacy endpoints - ORR: as determined by site review of radiological data. - DoR: Defined as the time, in days, from the first recorded achievement of a response (PR or above) until time of objective disease progression in the subset of patients classified as responders in the assessment of ORR - DCR: Defined as the proportion of patients with a best response of stable disease maintained for at least 12 weeks (-5 days) from randomization, PR or CR as defined by RECIST v1.1 criteria.
Part 1: • Efficacy Endpoints - OS - DoR - DCR - ORR as based on site review of radiological data - Tumor size: Defined as the percentage change from baseline in the sum of target lesions at Week 12 ((%ΔTSWk12) • Safety Endpoints - Incidence of AEs, categorized in accordance to CTCAE 4.03 and changes from baseline in safety parameters (including vital signs, ECG parameters, clinical laboratory tests) • PK Endpoints - A population PK study with sparse sampling will be included in the Part 1 of the study to assess explore exposure-response relationships for varlitinib (and any relevant circulating metabolites) for measures of efficacy, safety, and pharmacological responses.
Part 2 • Efficacy Endpoints (all based on site review of radiological data) - ORR - DoR - DCR - PFS • Safety Endpoints - Incidence of AEs, categorized in accordance to CTCAE 4.03 and changes from baseline in safety parameters (including vital signs, ECG parameters, clinical laboratory tests) • PK Endpoints - A population PK study with sparse sampling will be included in the Part 2 of the study to explore exposure-response relationships for varlitinib (and any relevant circulating metabolites) for measures of efficacy, safety, and pharmacological responses via sparse PK sampling and population PK analyses. |
Evaluación previa de seguridad •Criterios de valoración farmacocinéticos: La FC de varlitinib, capecitabina y 5 FU (metabolito activo de capecitabina) se determinará en puntos temporales específicos (antes de la administración y 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,5, 10 y 12 horas después de la administración). Otros metabolitos circulantes correspondientes de capecitabina (5’-DFCR, 5’-DFUR y FBAL) se determinarán tan solo si se considera necesario a la vista de los resultados farmacocinéticos y de seguridad. Se evaluarán los siguientes parámetros FC siempre que sea posible: Días 1, 8 y 14 del ciclo 1: -concentración plasmática máxima (Cmáx) -tiempo hasta la Cmáx (tmáx) -concentración plasmática hasta la siguiente dosis (Cmín) -área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a 12 horas (ABC0- τ) -semivida (t1/2) -aclaramiento aparente (Cl/F) -volumen aparente de distribución (Vz/F) -volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (Veq/F) -donde τ = 12 horas (frecuencia de administración) Día 8 del ciclo 1 -razón de acumulación de ABC0- τ (TacABC0- τ) (día 8/día 1) -razón de acumulación de Cmáx TacCmáx (día 8/día 1) Día 14 del ciclo 1 -razón de acumulación de ABC0- τ (TacABC0- τ) (día 14/día 1) -razón de acumulación de Cmáx TacCmáx (día 14/día 1) •Criterios de valoración del electrocardiograma: Los valores del intervalo QT/QTc se evaluarán mediante la modelización de exposición-respuesta en determinados puntos temporales (antes de la administración y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,5 y 12 horas después de la administración) los días 1 y 8. Se extraerán inmediatamente (< 5 min.) muestras FC para la evaluación de varlitinib y capecitabina (y los metabolitos correspondientes). Además, se evaluarán los siguientes criterios de valoración a partir de lecturas por triplicado siguiendo técnicas estándar de registro de ECG: •variaciones del intervalo QT/QTc desde la visita inicial por cada punto temporal •Criterios de valoración de la eficacia -TRO: según lo determinado por el Comité de revisión del centro de los datos radiológicos -DR: definida como el tiempo en días desde la primera respuesta registrada obtenida (RP o superior) hasta el momento de progresión objetiva de la enfermedad en el subconjunto de pacientes clasificados como respondedores en la valoración de la TRO -TCE: Definida como la proporción de pacientes con mejor respuesta de enfermedad estable mantenida durante un mínimo de 12 semanas (-5 días) desde la asignación aleatoria, RP o RC según lo definido por los criterios RECIST v1.1. 1.ª parte •Criterios de valoración de la eficacia -SG -DR -TCE -TRO basada en la revisión del centro de los datos radiológicos -Tamaño tumoral: Definido como la variación porcentual desde la visita inicial en la suma de lesiones indicadoras en la semana 12 (%ΔTSSem12) •Criterios de valoración de la seguridad -Incidencia de AA, clasificados de acuerdo con los criterios CTCAE 4.03, y variación desde la visita inicial en los parámetros de seguridad (incluidas constantes vitales, parámetros de ECG y análisis clínicos de laboratorio) •Criterios de valoración FC -En la 1.ª parte del estudio se incluirá un estudio FC poblacional con muestreo disperso para estudiar las relaciones exposición-respuesta de varlitinib (y los metabolitos circulantes correspondientes) para las medidas de la eficacia, seguridad y respuestas farmacológicas. 2.ª parte •Criterios de valoración de la eficacia (todos ellos basados en la revisión del centro de los datos radiológicos) -TRO -DR -TCE -SSP •Criterios de valoración de la seguridad -Incidencia de AA, clasificados de acuerdo con los criterios CTCAE 4.03, y variación desde la visita inicial en los parámetros de seguridad (incluidas constantes vitales, parámetros de ECG y análisis clínicos de laboratorio) •Criterios de valoración FC -En la 2.ª parte del estudio se incluirá un estudio FC poblacional con muestreo disperso para estudiar las relaciones exposición-respuesta de varlitinib (y los metabolitos circulantes correspondientes) para las medidas de la eficacia, seguridad y respuestas farmacológicas mediante muestreo FC disperso y análisis . |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety lead-in: Safety: Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 8, Cycle 1 Day 14, and every 3 weeks from Cycle 2 Day 1 onwards. PK: Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 8, Cycle 1 Day 14 ECG: Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 8
Part 1 and Part 2: Efficacy - every 3 weeks for Cycle 1D1 to Cycle 3D1, every 6 weeks from Cycle 4D1 to disease progression. ECG - Screening, Safety follow-up, Cycle 1 Day 1: 45 minutes pre-dose, 5 minutes pre-dose, 1-3 h, 3-5 h and 5-8 h post dose. Cycle 2 Day 1: 45 minutes pre-dose, 5 minutes pre-dose, 1-3 h, 3-5 h and 5-8 h post dose. PK - Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day 1: pre-dose, 1-3 h, 3-5 h and 5-8 h post dose. |
Evaluación previa de seguridad: Seguridad: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8 Ciclo 1 Día 14, y cada 3 semanas desde Ciclo 2 Día 1 en adelante. FC: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 1 Día 14 ECG Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8 Part 1 and Part 2: Eficacia – cada 3 semanas por ciclo 1D1 a Cycle 3D1, cada 6 semanas por ciclo desde ciclo 4D1 hasta progresión de la enfermedad. ECG - Screening, Safety follow-up, Ciclo 1 Día 1: 45 min.antes de la administración, 5 min.antes de la administración, 1-3 h, 3-5 h and 5-8 h después de la administración. Ciclo 2 Día 1: 45 min. antes de la administración, 5 min. antes de la administración, 1-3 h, 3-5 h y 5-8 h después de la administración. FC - Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1: antes de la administración, 1-3 h, 3-5 h y 5-8 h después de la administración. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
China |
Hong Kong |
Hungary |
Japan |
Korea, Republic of |
Poland |
Singapore |
Spain |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of study is defined as the date of the last visit of the last patient |
Final de estudio se define como última visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |