| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson’s disease |
| Enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson’s disease |
| Enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013113 |
| E.1.2 | Term | Disease Parkinson's |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000014025 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and tolerability of PF-06649751 administered once daily (QD) in subjects with Parkinson’s disease (PD). |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de PF-06649751 administrado c/d a sujetos con EP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the long-term effect on motor symptoms of PF-06649751 administered QD in subjects with PD.
To evaluate steady state PF-06649751 concentrations following administration of PF-06649751 QD in subjects with PD.
To evaluate the long-term effect of PF-06649751 administered QD on other non-motor domains relevant in PD.
After Wk 5, the investigator will have the option to attempt a reduction of L-Dopa, after a discussion with the Sponsor, if considered appropriate:
To evaluate the reduction of L-Dopa dose while used concomitantly with daily PF-06649751 in subjects with PD.
For those subjects who participate in the Relative Bioavailability Sub-study: To evaluate the relative bioavailability of two different formulations of PF-06649751. |
Evaluar el efecto a largo plazo sobre los síntomas motores de PF-06649751 administrado c/d a sujetos con EP.
Evaluar las concentraciones de PF-06649751 en estado de equilibrio tras su administración c/d a sujetos con EP.
Evaluar el efecto a largo plazo de PF-06649751 administrado c/d sobre otros ámbitos no motores de relevancia en la EP.
Después de la sem. 5, el investigador tendrá la opción de intentar una reducción de la levodopa después de consultarlo con el promotor, si se considera adecuado:
Evaluar la reducción de la dosis de levodopa administrada junto con PF-06649751 diario a sujetos con EP.
Para los sujetos que participen en el subestudio sobre biodisponibilidad relativa:
Evaluar la biodisponibilidad relativa de dos formulaciones distintas de PF-06649751. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Relative Bioavailability Study (rBA)-version 31 March 2017
To investigate PF-06649751 pharmacokinetics and relative bioavailability at steady state from immediate release (IR) tablet of PF-06649751 (1 x 15 mg) relative to currently used IR tablet (3 x 5 mg) following oral administration. |
Estudio de Biodisponibilidad relativa (BDr) - version 31 de marzo de 2017
Investigar la farmacocinética y biodisponibilidad relativa de PF-06649751 en un estado estable desde la liberación inmediata (LI) del comprimido de PF-06649751 (1 x 15 mg) relativa a la LI del comprimido que se ha estado usando (3 x 5 mg) seguido de administración oral. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study at Screening.
2. Subjects must have successfully completed the B7601003 study through Wk 15,continue to meet all safety criteria at Screening and through Randomization visit, and must be considered compliant in the opinion of the investigator and the Sponsor.
3. No change since B7601003 study in any significant medical, rheumatologic, oncologic, neurologic, psychiatric or surgical conditions that are deemed to increase risk for participation in the extension study.
4. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures, including Parkinson’s disease diary.
5. Subjects are willing and able to continue to refrain from any medication not permitted by the protocol throughout participation in the study.
6. Subjects successfully completed study B7601003 through Wk 15, with an IP dosing gap of no more than 60 days between the 2 studies.
7. Females of non-childbearing potential and/or male subjects between the ages of 40 and 87 years, inclusive. Male subjects able to father children must agree to use 1 highly effective method of contraception throughout the study and for at least 28 days after the last dose of assigned treatment.
Female subjects of non-childbearing potential must meet at least 1 of the following criteria:
Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
Have medically confirmed ovarian failure; or
Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; and have a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the post-menopausal state.
All other female subjects (including females with tubal ligations) will be considered to be of childbearing potential and are not eligible for participation.
8. Subjects must still be able to recognize their “wearing off” symptoms and confirm that they usually improve after their next dose of PD medication. |
Para ser seleccionados en el estudio, los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Presentar un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al sujeto de todos los aspectos pertinentes del estudio durante la selección.
2. Haber concluido satisfactoriamente el estudio B7601003 hasta la sem. 15; seguir cumpliendo con todos los criterios de seguridad entre las visitas de selección y de aleatorización, y seguir siendo considerados aptos en la opinión del investigador y el promotor.
3. No presentar ningún cambio desde el estudio B7601003 en circunstancias o afecciones médicas, reumatológicas, oncológicas, neurológicas, psiquiátricas o quirúrgicas que contribuyan a aumentar el riesgo de la participación en el estudio de prolongación.
4. Tener la voluntad y la capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio, incluido el diario de la enfermedad de Parkinson.
5. Tener la voluntad y la capacidad de seguir absteniéndose de usar medicación no permitida por el protocolo durante la participación en el estudio.
6. Haber concluido satisfactoriamente el estudio B7601003 hasta la sem. 15, con una interrupción de la administración del PEI de 60 días como máximo entre los 2 estudios (consultar detenidamente las condiciones de la excepción “Circunstancia excepcional” en el apartado 3.1.1).
7. Ser mujeres sin capacidad para quedarse embarazadas y/o varones de 40 a 87 años de edad, inclusive. Los sujetos varones con capacidad de procrear deben comprometerse a usar 1 método anticonceptivo de alta eficacia durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento asignado.
Las mujeres en edad fértil deberán cumplir al menos 1 de los criterios siguientes:
haber tenido una histerectomía y/o una ooforectomía bilateral documentadas;
tener insuficiencia ovárica confirmada por un médico, o
haber pasado la menopausia, definida como sigue: haber dejado de menstruar regularmente durante al menos 12 meses consecutivos sin que haya ninguna otra causa patológica o fisiológica, y presentar una concentración sérica de hormona foliculoestimulante (FSH) que confirme su estado posmenopáusico.
Se considerará que todas las demás mujeres (incluidas las que hayan tenido ligaduras de trompas) tienen capacidad de quedar embarazadas, por lo que no serán aptas para participar.
8. Ser todavía capaces de reconocer sus síntomas de deterioro y de confirmar que tienden a mejorar después de su siguiente dosis de medicación para la EP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study:
Concomitant Medications:
1.Currently receiving an antipsychotic, metoclopramide, reserpine, or amphetamine.
2.Currently receiving moderate or strong CYP3A4 inducers or CYP3A4 inhibitors (except for topical administration).
3.Previous implantation of apomorphine pump, or surgery for intraduodenal use of Duodopa.
4.Dopamine receptor agonist medications including pramipexole, ropinirole, rotigotine and apomorphine taken within 60 days prior to Day - 1.
5.Herbal supplements taken within 28 days prior to Day -1 (Herbal supplements defined as concentrated/manufactured capsules or tablets).
6.Prohibited concomitant medications as outlined in Section 5.8, Concomitant Treatment(s) and in the Prohibited Concomitant Medication List.
Screening Assessments:
7. 12-lead ECG (average of triplicate measures) demonstrating QTcF >450 msec (>470 msec for females) or a QRS interval >120 msec at Screening.
General and Administrative:
8. Subjects who would have a gap of more than 60 days between their last IP dose in Study B7601003 and their first dose in Study B7601017.
9. Investigator site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or subjects who are Pfizer employees, including their family members, directly involved in the conduct of the study.
10. Blood donation (excluding plasma donations) of approximately 1 pint (500 mL) or more within 56 days prior to Day-1.
11. Unwilling or unable to comply with the lifestyle requirements described in the protocol.
Medical History:
12. Emergence of severe acute or chronic medical condition, or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study.
Screening Assessments:
13. Females of childbearing potential assessed at Screening; Pregnant female subjects; breastfeeding female subjects; male subjects with partners currently pregnant; fertile male subjects who are unwilling or unable to use 1 highly effective method of contraception as outlined in this protocol for the duration of the study and for at least 28 days after the last dose of investigational product.
14. Finding of suicidal ideation associated with actual intent and/or plan in the past year; (a “YES” answer to C-SSRS questions 4 “some intent to act without specific plan” or 5 “specific plan and intent”) not cleared by a mental health professional evaluation.
15. Screening supine blood pressure =or>160 mm Hg (systolic) or =or>95 mm Hg (diastolic), on a single measurement. If abnormal, up to 2 repeats are permitted following at least 5 minutes of rest. The screening value in that case will be the average of the 2 values closest to the normal range.
16. A decrease in systolic blood pressure (BP) of >20 mmHg or in diastolic BP of >10 mmHg measured 2 minutes after changing from a supine to standing position in the presence of symptoms of orthostasis. In the absence of symptoms of orthostasis a decrease in systolic blood pressure (BP) of >30 mmHg or in diastolic BP of >15 mmHg measured 2 minutes after changing from a supine to standing position (the mean of three independent sets of vital signs, taken at least 15 minutes apart at the screening visit, will determine eligibility).
17.A positive urine drug screen for drugs of abuse unless explained by a medically indicated medication.
18.Subjects with ANY of the following abnormalities in clinical laboratory tests at screening, as assessed by the study specific laboratory and confirmed by a single repeat, if deemed necessary:
•Aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic transminase (SGOT) or alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic pyruvic transminase (SGPT) =or>2x upper limit of normal (ULN);
•Total bilirubin =or>1.5 x ULN; subjects with a history of Gilbert's syndrome may have a direct bilirubin measured and would be eligible for this study provided the direct bilirubin is <or=ULN.
19. Subjects with clinically significant depression: Patient Health Questionnaire 8 (PHQ 8) total score =or>15 [for Delayed Rollover Subjects ONLY].
General and Administrative:
20. Participation in other studies involving investigational drug(s), or treatment with any investigational drug within 60 days (or as determined by the local requirement) or 5 half lives preceding the first dose of study medication (whichever is longer) other than the B7601003 parent study. |
Se excluirá del estudio a los sujetos afectados por cualquiera de las siguientes características/circunstancias:
Medicamentos concomitantes:
1. Tratamiento actual con antipsicóticos, metoclopramida, reserpina o anfetaminas.
2. Tratamiento actual con inductores moderados o potentes del CYP3A4 o con inhibidores del CYP3A4 (excepción: medicamentos de administración tópica).
3. Implantación previa de una bomba de apomorfina o intervención quirúrgica para uso intraduodenal de Duodopa.
4. Tratamiento con agonistas de los receptores de la dopamina, como pramipexol, ropinirol, rotigotina y apomorfina en los 60 días anteriores al día -1.
5. Administración de suplementos herbarios en los 28 días anteriores al día -1 (los suplementos herbarios se definen como cápsulas o comprimidos concentrados/fabricados).
6. Tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos mencionados en el apartado 5.8, Tratamiento(s) concomitante(s), y en la lista de medicamentos concomitantes prohibidos.
Valoraciones de selección:
7. ECG de 12 derivaciones (promedio de determinaciones por triplicado) que demuestre un intervalo QTcF > 450 ms (> 470 ms en las mujeres) o un intervalo QRS > 120 ms durante la selección.
Aspectos generales y administrativos:
8. Sujetos que tengan una interrupción de más de 60 días entre su última dosis del PEI en el estudio B7601003 y su primera dosis en el estudio B7601017.
9. Miembros del personal del centro del investigador implicados directamente en la realización del estudio y sus familiares; miembros del personal del centro que sean supervisados de algún modo por el investigador, o sujetos que sean empleados de Pfizer (incluidos sus familiares) implicados directamente en la realización del estudio.
10. Donación de sangre (con la excepción de donaciones de plasma) de aproximadamente 500 ml o más en los 56 días anteriores al día -1.
11. Falta de voluntad o capacidad para cumplir los requisitos de estilo de vida descritos en el apartado 4.4 del protocolo.
Antecedentes médicos:
12. Aparición de una afección médica grave (aguda o crónica) o afección psiquiátrica incluidas ideación o conducta suicidas recientes (dentro del pasado año) o anomalías en los análisis clínicos que pudieran aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en fase de investigación, o que pudieran interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en la opinión del investigador, harían que el sujeto fuera inadecuado para ingresar en este estudio.
Valoraciones de selección:
13. Mujeres con capacidad de quedar embarazadas según la valoración de selección; mujeres embarazadas; mujeres en periodo de lactancia; varones con parejas que estén embarazadas y varones fértiles que no tengan la voluntad o la capacidad de usar 1 método anticonceptivo de alta eficacia (según lo descrito en este protocolo) durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del producto en fase de investigación.
14. Identificación de ideación suicida asociada a intentos y/o planes reales en el pasado año; respuesta “SÍ” a las preguntas 4 “con algún intento de suicidio, sin plan específico” o 5 “con un plan específico e intento de suicidio” del C-SSRS no aprobada mediante evaluación realizada por un profesional de la salud mental.
15. Tensión arterial en decúbito supino =or>160 mm Hg (sistólica) o =or>95 mm Hg (diastólica) en una medición individual realizada en la selección. En caso de anomalía, se permite repetir las mediciones hasta 2 veces tras un reposo mínimo de 5 minutos. En esta circunstancia el valor de la selección sería el promedio de los 2 valores más próximos al intervalo de normalidad.
16. Disminución > 20 mm Hg de la tensión arterial (TA) sistólica o > 10 mm Hg de la TA diastólica, medidas 2 minutos después de cambiar de posición desde el decúbito supino a la bipedestación en presencia de síntomas de hipotensión ortostática. En ausencia de tales síntomas: disminución > 30 mm Hg de la TA sistólica o > 15 mm Hg de la TA diastólica, medidas 2 minutos después de cambiar de posición desde el decúbito supino a la bipedestación (la selección quedará determinada por la media de tres grupos independientes de constantes vitales, medidas al menos con 15 minutos de diferencia en la visita de selección).
17. Resultado positivo en las pruebas de detección de drogas/fármacos de abuso, a menos que se explique por indicación médica.
18. CUALQUIERA de las siguientes anomalías en los análisis clínicos durante la selección, determinadas por el laboratorio específico del estudio y confirmadas mediante una repetición única, si se considera necesario:
• aspartato-aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxaloacética en suero (SGOT) o alanina-aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica en suero (SGPT) =or>2x el límite superior de la normalidad (LSN); [...]
Consultar protocolo del estudio, sección 4.2 Criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Adverse events
Physical and neurological exam findings
Clinical laboratory parameters
Vital signs
Electrocardiogram (ECG) parameters
Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS).
Physician Withdrawal Checklist (PWC-20). |
Acontecimientos adversos.
Observaciones de las exploraciones físicas y neurológicas.
Parámetros de análisis clínicos.
Constantes vitales.
Parámetros de electrocardiogramas (ECG).
Escala Columbia para la evaluación del riesgo de suicidio (C-SSRS).
Lista de comprobación de síntomas de abstinencia por el médico (PWC-20). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Exploratory endpoints
Daily OFF time (hours).
Daily ON time with troublesome dyskinesia (hours).
Daily ON time without troublesome dyskinesia (hours).
Movement Disorder Society-Universal Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Parts I, II, III, IV, and total score.
Steady state plasma concentrations of PF-06649751.
Relation between PF-06649751 plasma exposures and relevant study endpoints.
EuroQol 5 Dimension (EQ-5D-5L).
Patient Global Impression-Severity (PGI-S).
For subjects who attempted to reduce L-Dopa after Wk 5:
% reduction in total daily L-Dopa dose.
Number of subjects with=or>25,=or>50%,=or>75% and with 100% reduction in daily L-Dopa dose.
For those subjects who participate in the Relative Bioavailability Sub-study:
Steady-state area Under the Curve from time 0 to 12 hours (AUC0-12), maximum concentration (Cmax), trough concentration (Ctrough) and time at maximum concentration (Tmax) on Visit 5 and Visit 6 in relative bioavailability (rBA) sub-study participants. |
Periodo de inactividad (OFF) diaria (horas).
Periodo de actividad (ON) diaria con discinesia problemática (horas).
Periodo de actividad (ON) diaria sin discinesia problemática (horas).
Escala unificada de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS), partes I, II, III y IV, y puntuación total.
Concentraciones plasmáticas de PF-06649751 en estado de equilibrio.
Relación entre exposiciones plasmáticas a PF-06649751 y criterios de valoración pertinentes del estudio.
Cuestionario EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D-5L).
Impresión global del paciente: intensidad (PGI-S).
En los sujetos que hayan intentado reducir la levodopa después de la sem. 5:
Reducción porcentual de la dosis diaria total de levodopa.
Cantidad de sujetos con reducciones =or>25, =or>50%, =or>75% y 100% de la dosis diaria de levodopa.
Para los sujetos que participen en el subestudio sobre biodisponibilidad relativa:
En las visitas 5 y 6, determinación del área bajo la curva en estado de equilibrio desde el momento 0 hasta 12 horas (ABC0-12), concentración máxima (Cmáx), concentración mínima (Cmín) y tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) en los participantes del subestudio de biodisponibilidad relativa (BDr). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
For this study, the End of trial in European Union (EU) Member States is defined as Last Subject Last Visit (LSLV) based on the total of randomized subjects in accordance with the protocol.
End of trial in all other participating countries is defined as last subject last visit (LSLV). |
Para este estudio, el fin de ensayo en los países miembros de la Unión Europea (UE) se define como la Última Visita del Último Paciente (UVUP) basada en el total de sujetos aleatorizados de acuerdo al protocolo.
El fin de ensayo en todos los demás países se define como Última Visita del Último Paciente (UVUP). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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