| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mantle Cell Lymphoma |
| linfoma de células del manto (LCM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mantle Cell Lymphoma |
| linfoma de células del manto (LCM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Run-in Period:
To evaluate the occurrence of tumor lysis syndrome (TLS) and dose-limiting toxicities (DLTs) with the concurrent administration of ibrutinib and venetoclax.
Phase 3:
To evaluate whether the combination of ibrutinib and venetoclax will result in prolongation of PFS compared to ibrutinib and placebo in subjects with relapsed or refractory MCL. |
Periodo de preinclusión de seguridad
Evaluar la aparición del síndrome de li:sis tumoral (SLT) y las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) con la administración simultánea de ibrutinib y venetoclax.
Fase 3:
Evaluar si la combinación de ibrutinib y venetoclax dará lugar a una prolongación de la SSP en comparación con la administración de ibrutinib y placebo en sujetos con LCM recidivante o resistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Run-in Period:
To evaluate response (partial and complete response), progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and overall survival (OS).
Phase 3:
• To evaluate whether the combination of ibrutinib and venetoclax will increase the complete response (CR) rate, the objective response rate (ORR), the minimal residual disease (MRD) negative remission rate in subjects who achieve CR, OS, DOR, and time-to-next treatment (TTNT) compared to ibrutinib and placebo.
• To evaluate the frequency, severity, and relatedness of adverse events (AEs); frequency, severity and management of TLS; AEs requiring dose reductions and/or discontinuation of study drug, or leading to death.
• To determine the pharmacokinetics (PK) of ibrutinib and venetoclax.
• To evaluate whether the combination of ibrutinib and venetoclax will improve quality of life using a Health-related quality of life questionnaire
(FACT-Lym) compared to ibrutinib and placebo. |
Periodo de preinclusión de seguridad:
Evaluar respuesta (parcial y completa), supervivencia sin progresión, duración de la respuesta y supervivencia gral.
Fase 3:
• Evaluar si la combinación de ibrutinib y venetoclax aumenta la tasa de respuesta completa, tasa de respuesta objetiva, tasa de remisión negativa de la enfermedad mínima residual en sujetos que logran una RC, SG, DR y el tiempo hasta el siguiente tto en comparación con la adminis. de ibrutinib y placebo.
• Evaluar la frecuencia, intensidad y relación de los acontecimientos adversos; la frecuencia, la intensidad y el tratamiento del SLT; los AA que requieran una reducción de la dosis y/o interrupción del fármaco de estudio, o que provoquen la muerte.
• Determinar la farmacocinética de ibrutinib y de venetoclax.
• Evaluar si la combinación de ibrutinib y venetoclax mejorará la calidad de vida mediante un cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud en comparación con la administración de ibrutinib y placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-Related
• Pathologically confirmed MCL (in tumor tissue), with documentation of either overexpression of cyclin D1 in association with other relevant markers (eg, CD19, CD20, PAX5, CD5) or evidence of t(11;14) as assessed by cytogenetics, fluorescent in situ hybridization (FISH), or polymerase chain reaction (PCR).
• At least 1 measurable site of disease on cross-sectional imaging that is ≥2.0 cm in the longest diameter and measurable in 2 perpendicular dimensions per CT
• At least 1, but no more than 5, prior treatment regimens for MCL
• Failure to achieve at least partial response (PR) with, or documented disease progression after, the most recent treatment regimen
• Subjects must have adequate fresh or paraffin embedded tissue.
Laboratory
• Adequate hematologic function
• Adequate hepatic and renal function
Demographic
• Men and women ≥ 18 years of age
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 |
Relacionados con la enfermedad (consulte la sección 0 para obtener más detalles)
• LCM confirmado patológicamente (en tejido tumoral), con documentación de sobreexpresión de cilina D1 junto con otros marcadores relevantes (p. ej.: CD19, CD20, PAX5, CD5) o indicios de t(11;14) según la evaluación de la citogenética, hibridación fluorescente in situ (fluorescent in situ hybridization, FISH) o reacción en cadena de la polimerasa (RCP).
• Al menos 1 punto de enfermedad mensurable en una exploración por imagen transversal de ≥2,0 cm en su diámetro más largo y medible en 2 dimensiones perpendiculares por tomografía axial computerizada (TAC).
• Al menos 1, pero no más de 5 pautas terapéuticas anteriores para el LCM.
• Incapacidad para lograr, al menos, una respuesta parcial (RP) con, o progresión de la enfermedad documentada con posterioridad, la pauta terapéutica más reciente.
• Los sujetos deben contar con tejido tumoral fresco o incluido en parafina.
Analíticos (consulte la sección 0 para obtener más detalles)
• Función hematológica adecuada.
• Funciones hepática y renal adecuadas.
Demográficos
• Hombres y mujeres ≥18 años de edad.
• Estado general (EG) de 0 o 1 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-Related
• History or current evidence of central nervous system lymphoma
Concurrent Conditions
• Concurrent enrollment in another therapeutic investigational study or prior therapy with ibrutinib or other BTK inhibitors
• Prior treatment with venetoclax or other BCL2 inhibitors
• Anticancer therapy including chemotherapy, radiotherapy, small molecule and investigational agents ≤21 days prior to receiving the first dose of study drug
• Treatment with any of the following within 7 days prior to the first dose of study drug:
o moderate or strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inhibitors
o moderate or strong CYP3A inducers |
Relacionados con la enfermedad (consulte la sección 1.1 para obtener más detalles)
• Antecedentes o indicios actuales de linfoma del sistema nervioso central
Afecciones simultáneas (consulte la sección 1.1 para obtener más detalles)
• Inscripción simultánea a otro estudio de investigación terapéutico o tratamiento previo con ibrutinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK).
• Tratamiento previo con venetoclax u otros inhibidores del linfoma de células B (B-cell lymphoma, BCL2).
• Tratamiento antineoplásico, incluidos quimioterapia, radioterapia, agentes en investigación o de bajo peso molecular 21 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento con alguno de los siguientes en el plazo de 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:
o inhibidores potentes o moderados del citocromo P450 3A (CYP3A); o inductores potentes o moderados del CYP3A. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Run-in Period (including timepoints)
• Frequency of TLS and DLTs- weekly for the 1st 5 weeks
• Frequency, severity, and relatedness of AEs- weekly for the 1st 6 weeks, then bi-weekly until week 13, then every 4 weeks for the 1st year, every 2 months for year 2 and 3, then every 3 months thereafter until PD
• Frequency of AEs causing study drug discontinuation, or dose reductions or leading to death- weekly for the 1st 6 weeks, then bi-weekly until week 13, then every 4 weeks for the 1st year, every 2 months for year 2 and 3, then every 3 months until discontinuation of treatment and 30 days after the last dose
• Response (CR, PR), DOR, and PFS - every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
• OS - after progression every 12 weeks until death
Phase 3 Primary Endpoint:
The primary efficacy endpoint of the Phase 3 portion of this study is PFS, defined as the duration from the date of randomization to the date of investigator-assessed disease progression using the Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson 2014), or death from any cause,
whichever occurs first- every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD |
Período de seguridad
• Frecuencia de SLT y TLD - semanalmente durante las primeras 5 semanas
• Frecuencia, gravedad y relación de AEs semanalmente durante las primeras 6 semanas, luego cada dos semanas hasta la semana 13, después cada 4 semanas para el primer año, cada 2 meses para los años 2 y 3, y cada 3 meses después hasta progresión de la enfermedad.
• Frecuencia de AEs causando la interrupción del tratamiento del estudio, o reducción de la dosis o conduciendo a la muerte, semanalmente durante las primeras 6 semanas, después cada dos semanas hasta la semana 13, cada 4 semanas para el primer año, cada 2 meses para los años 2 y 3, y cada 3 meses hasta la interrupción del tratamiento y 30 días después de la última dosis
• Respuesta (RC, RP), DR y PFS - cada 3 meses para el primer año a partir de la semana 13; cada 4 meses durante el segundo y tercer año, y cada 6 meses después hasta Progresión de la enfermedad
• Supervivencia - después de la progresión cada 12 semanas hasta la muerte
Fase 3 Resultado primario:
El criterio de valoración primario de la Fase 3 de este estudio es PFS, definido como la duración desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la progresión de la enfermedad evaluada por el investigador usando los Criterios de Respuesta Revisados para el Linfoma Maligno lo que ocurra primero - cada 3 meses para el primer año a partir de la semana 13; cada 4 meses durante el segundo y tercer año, y cada 6 meses después hasta la progresión de la enfermedad. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
TLS/DLTs- weekly 1st 5 weeks
Severity/ relatedness AEs- weekly 1st 6 weeks, bi-weekly until w 13, then ev 4 w 1st year, ev 2 months for year 2 and 3, then ev 3 months until PD
AEs causing study drug disc or dose reductions weekly for the 1st 6 w, bi-weekly until w 13, then ev 4 w the 1st year, ev 2 months for year 2 and 3, then ev 3 months until discont treatment and 30 days after last dose
Response CR, PR, DOR, and PFS - ev 3 months for first year with w 13; ev 4 months year 2 and 3, and ev 6 months until PD
OS - aft prog ev 12 weeks until death
Primary efficacy endpoint is PFS, is the duration from the rand date to the date of investigator-assessed disease prog or death
occurs first- ev 3 months for year 1 starting with w 13; ev 4 months for year 2 and 3, and every 6 months PD |
SLT/TLD: semanal primeras 5 semanas.
Gravedad y relación Aes: semanal primeras 6 sem, cada 2 hasta la 13, cada 4 año 1, cada 2 meses años 2 y 3, cada 3 meses hasta prog. enferm
AEs causando interrupción de tto o reducción de dosis o hasta muerte, semanal primeras 6 sem, cada 2 hasta la 13, cada 4 año 1, cada 2 meses para años 2 y 3, cada 3 meses hasta la interrupción del tto y 30 días después de última dosis
Respuesta (RC, RP), DR y PFS cada 3 meses año 1 desde sem 13; cada 4 meses años 2 y 3, y cada 6 meses hasta Progresión de enferm
Superv. después de prog cada 12 semanas hasta la muerte
Resultado primario: Desde fecha de asignación al azar hasta fecha de prog. de la enfermedad cada 3 meses el año 1 desde la sem 13; cada 4 meses años 2 y 3, y cada 6 meses hasta prog. de la enferm. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 3 Secondary Endpoints (including timepoints):
Efficacy:
• Complete response rate (CR) based on the best overall response according to the revised criteria- every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
• Objective response rate (ORR), defined as CR or PR according to the revised criteria- every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
• MRD-negative remission rate in subjects who achieve CR. A MRD-negative remission is defined as undetectable MRD as assessed by flow cytometry in both bone marrow and peripheral blood collected at the time of CR, with requirement of confirmation of MRD negativity in the subsequent peripheral blood 12 weeks later-every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD |
Fase 3 Variables secundarios (incluidos los tiempos):
Eficacia:
• Tasa de respuesta completa (TRC) basada en la mejor respuesta general según los criterios revisados - cada 3 meses para el primer año a partir de la semana 13; Cada 4 meses durante el segundo y tercer año, y cada 6 meses a partir de entonces hasta PD
• Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como CR o PR de acuerdo con los criterios revisados - cada 3 meses para el primer año a partir de la semana 13; Cada 4 meses durante el segundo y tercer año, y cada 6 meses a partir de entonces hasta PD
• Tasa de remisión negativa de MRD en sujetos que logran CR. Una MRD-negativo de la remisión se define como no detectable MRD como evaluado por citometría de flujo en la médula ósea y la sangre periférica recogidos en el momento de CR, con el requisito de confirmación de la negatividad MRD en la sangre periférica posterior 12 semanas más tarde-cada 3 meses para la Primer año a partir de la semana 13; Cada 4 meses durante el segundo y tercer año, y cada 6 meses a partir de entonces hasta PD |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CR based on the best response according to the criteria- every 3 months for first year starting with week 13; every 4 months for second and third years, and every 6 months thereafter until PD
ORR is CR or PR according to the criteria- every 3 months for first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
MRD-negative remission rate in subjects who achieve CR. A MRD-negative remission is undetectable MRD as assessed by flow cytometry in both bone marrow and peripheral blood collected at the time of CR, of confirmation of MRD negativity in the subsequent peripheral blood 12 weeks later-every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months until PD |
Eficacia: TRC basada en mejor respuesta gral según los criterios - cada 3 meses para el primer año desde semana 13; Cada 4 meses durante año 2 y 3, y cada 6 meses desde entonces hasta PD
TRO definida como CR o PR de acuerdo con los criterios - cada 3 meses para el año 1 desde sem 13; Cada 4 meses durante el año 2 y 3, y cada 6 meses desde entonces hasta PD
Tasa de remisión negativa de MRD en sujetos que logran CR. Una MRD-negativo de remisión es no detectable MRD como evaluado por citometría de flujo en la médula ósea y la sangre periférica recogidos en el momento de CR, con confirmación de la negatividad MRD en la sangre periférica posterior 12 semanas más tarde-cada 3 meses para la Primer año desde la semana 13; Cada 4 meses durante el año 2 y 3, y cada 6 meses desde entonces hasta PD |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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