| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mantle Cell Lymphoma |
| linfoma a cellule mantellari |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mantle Cell Lymphoma |
| linfoma a cellule mantellari |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Run-in Period:
To evaluate the occurrence of tumor lysis syndrome (TLS) and dose-limiting toxicities (DLTs) with the concurrent administration of ibrutinib and venetoclax.
Phase 3:
To evaluate whether the combination of ibrutinib and venetoclax will result in prolongation of PFS compared to ibrutinib and placebo in subjects with relapsed or refractory MCL. |
Periodo di run-in di sicurezza:
Valutare la presenza di sindrome da lisi tumorale (TLS) e di tossicità dose-limitanti (DLT) con la somministrazione concomitante di Ibrutinib e venetoclax.
Fase 3:
Valutare se la combinazione di ibrutinib e venetoclax si traduce in un prolungamento della PFS rispetto a ibrutinib e placebo in soggetti con MCL recidivante o refrattario.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Run-in Period:
To evaluate response (partial and complete response), progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and overall survival (OS).
Phase 3:
• To evaluate whether the combination of ibrutinib and venetoclax will increase the complete response (CR) rate, the objective response rate (ORR), the minimal residual disease (MRD) negative remission rate in subjects who achieve CR, OS, DOR, and time-to-next treatment (TTNT) compared to ibrutinib and placebo.
• To evaluate the frequency, severity, and relatedness of adverse events (AEs); frequency, severity and management of TLS; AEs requiring dose reductions and/or discontinuation of study drug, or leading to death.
• To determine the pharmacokinetics (PK) of ibrutinib and venetoclax.
• To evaluate whether the combination of ibrutinib and venetoclax will improve quality of life using a Health-related quality of life questionnaire
(FACT-Lym) compared to ibrutinib and placebo. |
Periodo di run-in di sicurezza:
Valutare la risposta (risposta parziale e completa), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta (DOR), e la sopravvivenza globale (OS).
Fase 3:
• Valutare se la combinazione di ibrutinib e venetoclax aumenta il tasso di risposta completa (CR), il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di remissione negativo della malattia minima residua (MMR) in soggetti che ottengono CR, OS, DOR e tempo al trattamento successivo (TTNT) rispetto a ibrutinib e placebo.
• Valutare frequenza, gravità e relazione con eventi avversi (EA); frequenza, gravità e gestione della TLS; EA che richiedono riduzioni della dose e/o interruzione del farmaco dello studio o che portano al decesso.
• Determinare la farmacocinetica (PK) di ibrutinib e venetoclax.
• Valutare se la combinazione di ibrutinib e venetoclax migliora la qualità della vita utilizzando un questionario per misurare la qualità della vita correlata alla salute (FACT-Lym) rispetto a |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-Related
• Pathologically confirmed MCL (in tumor tissue), with documentation of either overexpression of cyclin D1 in association with other relevant markers (eg, CD19, CD20, PAX5, CD5) or evidence of t(11;14) as assessed by cytogenetics, fluorescent in situ hybridization (FISH), or polymerase chain reaction (PCR).
• At least 1 measurable site of disease on cross-sectional imaging that is =2.0 cm in the longest diameter and measurable in 2 perpendicular dimensions per CT
• At least 1, but no more than 5, prior treatment regimens for MCL
• Failure to achieve at least partial response (PR) with, or documented disease progression after, the most recent treatment regimen
• Subjects must have adequate fresh or paraffin embedded tissue.
Laboratory
• Adequate hematologic function
• Adequate hepatic and renal function
Demographic
• Men and women = 18 years of age
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 |
Relativi alla malattia:
• MCL confermato patologicamente (nel tessuto tumorale), con documentazione di una sovraespressione di ciclina D1 in associazione con altri marcatori rilevanti (ad esempio, CD19, CD20, PAX5, CD5) o evidenza di t(11; 14) valutata mediante citogenetica, ibridazione fluorescente in situ (FISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR).
• Almeno 1 sito misurabile della malattia all’imaging trasversale che sia =2,0 cm di diametro massimo e misurabile in 2 dimensioni perpendicolari al CT
• Almeno 1, ma non più di 5 regimi di trattamento precedenti per il MCL
• Mancato raggiungimento di almeno una risposta parziale (PR) con o la progressione documentata della malattia dopo il regime di trattamento più recente
• I soggetti devono ricevere adeguato tessuto fresco o incluso in paraffina.
Laboratorio
• Adeguata funzionalità ematologica
• Funzionalità epatica e renale adeguata
Demografia
• Uomini e donne di età =18 anni
• Stato di performance (PS) secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 0 o 1 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-Related
• History or current evidence of central nervous system lymphoma
Concurrent Conditions
• Concurrent enrollment in another therapeutic investigational study or prior therapy with ibrutinib or other BTK inhibitors
• Prior treatment with venetoclax or other BCL2 inhibitors
• Anticancer therapy including chemotherapy, radiotherapy, small molecule and investigational agents =21 days prior to receiving the first dose of study drug
• Treatment with any of the following within 7 days prior to the first dose of study drug:
o moderate or strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inhibitors
o moderate or strong CYP3A inducers |
Relativi alla malattia
• Anamnesi o evidenza attuale di linfoma del sistema nervoso centrale
Condizioni concomitanti
• Iscrizione contemporanea in un altro studio sperimentale terapeutico o precedente terapia con ibrutinib o altri inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTK)
• Precedente trattamento con venetoclax o altri inibitori di BCL2
• Terapia antitumorale tra cui chemioterapia, radioterapia, agenti micromolecolari e sperimentali =21 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco dello studio
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio:
o Inibitori moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A)
o Induttori moderati o forti del CYP3A
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Run-in Period (including timepoints)
• Frequency of TLS and DLTs- weekly for the 1st 5 weeks
• Frequency, severity, and relatedness of AEs- weekly for the 1st 6 weeks, then bi-weekly until week 13, then every 4 weeks for the 1st year, every 2 months for year 2 and 3, then every 3 months thereafter until PD
• Frequency of AEs causing study drug discontinuation, or dose reductions or leading to death- weekly for the 1st 6 weeks, then bi-weekly until week 13, then every 4 weeks for the 1st year, every 2 months for year 2 and 3, then every 3 months until discontinuation of treatment and 30 days after the last dose
• Response (CR, PR), DOR, and PFS - every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
• OS - after progression every 12 weeks until death
Phase 3 Primary Endpoint:
The primary efficacy endpoint of the Phase 3 portion of this study is PFS, defined as the duration from the date of randomization to the date of investigator-assessed disease progression using the Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson 2014), or death from any cause,
whichever occurs first- every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD |
Periodo di run-in di sicurezza (compresi i timepoint)
• Frequenza di TLS e DLT - settimanale per le prime 5 settimane
• Frequenza, gravità e correlazione degli eventi avversi - settimanalmente per le prime 6 settimane, poi bisettimanale fino alla 13a settimana, poi ogni 4 settimane per il 1o anno, ogni 2 mesi per l'anno 2 e 3, quindi ogni 3 mesi successivamente fino a PD
• Frequenza di eventi avversi che causa l'interruzione del farmaco in studio o riduzioni della dose o che portano alla morte - settimanalmente per le prime 6 settimane, poi bisettimanale fino alla 13a settimana, poi ogni 4 settimane per il 1o anno, ogni 2 mesi per l'anno 2 e 3, poi ogni 3 mesi fino alla sospensione del trattamento e 30 giorni dopo l'ultima dose
• Risposta (CR, PR), DOR e PFS - ogni 3 mesi per il primo anno a partire dalla settimana 13; ogni 4 mesi durante il secondo e il terzo anno, e ogni 6 mesi dopo il PD
• OS: dopo la progressione ogni 12 settimane fino alla morte
Punto finale primario di fase 3:
L'endpoint primario di efficacia della fase 3 di questo studio è la PFS, definita come la durata dalla data della randomizzazione alla data della progressione della malattia valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri di risposta modificati per il linfoma maligno (Cheson 2014), o la morte da qualsiasi causa,
a seconda di quale si verifica per primo, ogni 3 mesi per il primo anno a partire dalla settimana 13; ogni 4 mesi durante il secondo e il terzo anno, e ogni 6 mesi dopo il PD |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.1 |
| Si prega di fare riferimento alla sezione E.5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 3 Secondary Endpoints (including timepoints):
Efficacy:
• Complete response rate (CR) based on the best overall response according to the revised criteria- every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
• Objective response rate (ORR), defined as CR or PR according to the revised criteria- every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
• MRD-negative remission rate in subjects who achieve CR. A MRD-negative remission is defined as undetectable MRD as assessed by flow cytometry in both bone marrow and peripheral blood collected at the time of CR, with requirement of confirmation of MRD negativity in the subsequent peripheral blood 12 weeks later-every 3 months for the first year starting with week 13; every 4 months during the second and third years, and every 6 months thereafter until PD
|
Endpoint secondari di fase 3 (compresi i punti temporali):
Efficacia:
• Tasso di risposta completo (CR) basato sulla migliore risposta globale secondo i criteri rivisti - ogni 3 mesi per il primo anno a partire dalla settimana 13; ogni 4 mesi durante il secondo e il terzo anno, e ogni 6 mesi dopo il PD
• tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come CR o PR in base ai criteri rivisti, ogni 3 mesi per il primo anno a partire dalla settimana 13; ogni 4 mesi durante il secondo e il terzo anno, e ogni 6 mesi dopo il PD
• Tasso di remissione MRD-negativo nei soggetti che ottengono CR. Una remissione MRD-negativa è definita come una MRD non rilevabile valutata mediante citometria a flusso sia nel midollo osseo che nel sangue periferico raccolto al momento della CR, con richiesta di conferma della negatività MRD nel successivo sangue periferico 12 settimane dopo-ogni 3 mesi per il primo anno a partire dalla settimana 13; ogni 4 mesi durante il secondo e il terzo anno, e ogni 6 mesi dopo il PD |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.2 |
| Si prega di fare riferimento alla sezione E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
