| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma epatocellulare non operabile o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver cancer |
| Tumore del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the safety profile and tolerability of repeated administrations of milciclib in Child-Pugh "A" unresectable HCC patients who failed or are not eligible for Sorafenib or who actively refused it (presenting as naïve, progressing, recurrent or metastatic disease). |
| Determinare il profilo di sicurezza e tollerabilità di milciclib somministrato in dosi ripetute a pazienti con HCC non operabile di classe “A” di Child-Pugh che non hanno risposto, o non sono eleggibili o che hanno rifiutato il trattamento con sorafenib (pazienti naive, in progressione, con malattia recidiva o metastatica). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To document any antitumor activity of milciclib in patients with recurrent or metastatic unresectable HCC who have failed the standard therapy or who are not able to tolerate the standard therapy or who actively refused it.
- To assess additional markers of tumor control to further characterize the efficacy profile of milciclib.
- To evaluate the pharmacokinetic profile of milciclib and its metabolite in Child Pugh "A" HCC patients.
Explorative Objective: To evaluate the role predictive and/or pharmacodynamic biomarker of response to milciclib
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- Documentare qualsiasi attività antitumorale di milciclib in pazienti con HCC non operabile o metastatico che non hanno risposto, che non tollerano o che hanno rifiutato la terapia standard.
- Individuare altri marcatori di controllo del tumore per meglio caratterizzare il profilo di efficacia di milciclib.
- Valutare la farmacocinetica di milciclib e del suo metabolita in pazienti con HCC di classe “A” di Child-Pugh.
- Obiettivo esplorativo: Valutare il ruolo di biomarcatori predittivi e/o farmacodinamici di risposta a milciclib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with diagnosis of HCC, confirmed by histology or radiology according to AASLD/EASL criteria prior to the start of the investigational product.. Imaging characteristics should be retrieved from at least a 3-phase liver protocol CT or MRI with target tumor lesion(s) demonstrating arterial hyper-enhancement and wash-out in the venous phase;
2. Tumor stages eligible for the study are defined as:
a. HCC within the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage C.In case of portal vein thrombosis (PVT) an associated target lesion in the liver parenchyma should be clearly defined. PVT without associated target lesion are not eligible to the study;
b. Untreatable post-chemoembilization (TACE) or post-radiembolization (TARE) progression defined as BCLC stage B or C with radiographic progression according to mRECIST after TACE or TARE not eligible for further surgical or loco-regional therapy;
c. Recurring HCC non eligible to pre-transplant downstaging protocols or to resection;
3. Patients must have failed sorafenib treatment or be intolerant to sorafenib or actively refusing sorafenib
a. Failing sorafenib treatment is defined if after ≥ 14 days of therapy (not necessarily consecutive) radiology progression is ascertained according to mRECIST;
b. Intolerant to sorafenib treatment is defined as a sorafenib related Grade 2 or greater adverse event (CTC-AE) that continues or recurs after sorafenib treatment interruption for 7 days or dose reduction;
c. Active refusal should be documented by a written and signed patient declaration to be filed in the clinical records;
4. Child-Pugh score </= 6 (class A);
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1;
6. Local or loco-regional therapy (i.e., surgery, radiation therapy, hepatic arterial embolization, chemoembolization, radioembolization, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol injection, or cryoablation) must have been completed ≥4 weeks prior to study entry with documentation of progressive or recurrent disease.
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1. Pazienti con diagnosi istologica o radiologica di HCC (in accordo con i criteri AASLD/EASL) confermata prima dell’inizio del trattamento con il farmaco in studio. La diagnosi radiologica deve essere ottenuta con una TC o RM eseguita con un protocollo epatico a 3 fasi che dimostrino una lesione con un “iper-enhancement” arterioso (lesione iperdensa) seguito da un washout nella fase venosa.
2. Gli stadi tumorali eleggibili per lo studio sono definiti come:
a. Malattia di stadio C classificata secondo il Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).In caso di trombosi venosa portale (portal vein thrombosis, PVT) è necessario definire in modo chiaro una lesione target associata a livello del parenchima epatico. Casi di PVT senza lesioni target associate i pazienti non sono eleggibili.
b. Pazienti con malattia di stadio B o C classificata secondo il BCLC con progressione radiografica, secondo i criteri mRECIST, dopo chemioembolizzazione (TACE) o radioembolizzazione transarteriose (TARE) e non idonei a ricevere un’ulteriore terapia chirurgica o loco-regionale.
c. Pazienti con recidiva di HCC non idonei per protocolli di downstaging pre-trapianto o per la resezione chirurgica.
3. Pazienti che non hanno risposto o che sono risultati intolleranti o che hanno rifiutato il trattamento con sorafenib.
a. La mancata risposta al trattamento con sorafenib è definita come progressione radiografica osservata dopo ≥ 14 giorni di terapia (non necessariamente consecutivi) in base ai criteri mRECIST.
b. L’intolleranza al trattamento con sorafenib è definita come evento avverso di Grado 2 o superiore correlato a sorafenib secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), che prosegue o si ripresenta dopo l’interruzione del trattamento con sorafenib per 7 giorni o a seguito della riduzione della dose.
c. Il rifiuto deve essere documentato tramite una dichiarazione scritta e firmata dal paziente, da archiviare in cartella clinica.
4. Punteggio di Child-Pugh </= 6 (classe A).
5. Performance Status (PS) 0 o 1 secondo il Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG).
6. La terapia locale o loco-regionale (ad es. intervento chirurgico, radioterapia, embolizzazione epatica arteriosa, chemioembolizzazione, radioembolizzazione, ablazione con radiofrequenze, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione) deve essersi conclusa ≥ 4 settimane prima dell’ingresso nello studio con una documentazione di progressione di malattia o di recidiva.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior use of any systemic anti-cancer therapy (including experimental agents and immunotherapy) except for sorafenib and second line tretatment with regorafenib discontinued for intolerance within 14 days;
2. Known fibrolamellar HCC or mixed hepato-cholangiocarcinoma;
3. Grade 3 oesophageal varices, regardless of previous bleeding episodes on endoscopy perfomed no more than in the last 12 months;
4. Clinical meaningful ascites defined as CTCAE Grade≥2. Patient who have been on a stable medication regimen for at least 2 months to manage ascites are eligible if they show no ascites at the clinical examination. Patients with clinically undetectable ascites who are Child A with detectable ascites at CT/MRI are eligible to the protocol.
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1. Precedente uso di qualunque terapia antitumorale sistemica (compresi agenti sperimentali e immunoterapia) eccetto per sorafenib e terapia di seconda linea con regorafenib interrotta per intolleranza da meno di 14 giorni.
2. HCC fibrolamellare noto o epatocolangiocarcinoma misto.
3. Varici esofagee di grado 3, indipendentemente da precedenti episodi di sanguinamento, visibili in endoscopia effettuata negli ultimi 12 mesi.
4. Ascite clinicamente significativa (grado ≥2 secondo CTCAE). I pazienti che sono in terapia stabile per ascite da almeno 2 mesi sono eleggibili se non presentano più l’ascite all’esame clinico. I pazienti di classe Child “A” con un’ascite riscontrata alla TC/RM ma non evidenziabile clinicamente sono arruolabili. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Overall safety profile, evaluated on the basis of laboratory (i.e. hematology and blood chemistry, urinalysis, vital signs, ophthalmologic examinations) and adverse events emerging during the trial, will be determined. The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03 will be used for the severity grading of adverse events and of hematological and blood chemistry abnormalities. |
| Profilo di sicurezza complessivo, valutato in base ai parametri di laboratorio (ovvero, ematologia ed ematochimica, analisi delle urine, parametri vitali ed esami oculistici) e agli eventi avversi (AEs) che si osservano nel corso della sperimentazione. Per la classificazione della gravità degli AEs e delle anomalie ematologiche ed ematochimiche verranno utilizzati i “Criteri terminologici comuni per la definizione degli eventi avversi” del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versione 4.03 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the signature of Informed Consent to 30 days after last dose intake |
| Dalla firma del Consenso a 30 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di farmaco |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR), i.e., confirmed CR + confirmed PR. The objective tumor assessment will be made according to the modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (mRECIST) criteria for HCC. Conventional RECIST 1.1 will be also assessed. ORR will be assessed locally and confirmed by an Independent Central Review. |
| Percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), cioè risposta completa confermata (Complete Response, CR) + risposta parziale confermata (Partial Response, PR) . Per la valutazione oggettiva del tumore si utilizza la versione modificata dei Criteri di Valutazione di Risposta nei Tumori Solidi (Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST) per HCC. Si utilizzeranno anche i criteri RECIST 1.1. L’ORR sarà valutata dai singoli centri e sarà confermata da parte di un comitato di revisori indipendenti (Independent Central Review). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening; during treatment at Day 45 and at Day 90; during follow up at Day 180 for patients not progressed at previous assessments. |
| Allo screening; durante il trattamento nei giorni 45 e 90; nel periodo di follow up al giorno 180 per i pazienti che non hanno avuto progressione di malattia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Turkey |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit last patient including follow up |
| Ultima visita dell'ultimo paziente incluso il follow up |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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