Clinical Trial Results:
Atezolizumab in combination with Bevacizumab and Chemotherapy versus Bevacizumab and Chemotherapy in recurrent ovarian cancer – a randomized Phase III trial
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2017-000202-37 |
Trial protocol |
DE AT BE ES NO DK FI LT EE |
Global end of trial date |
11 Mar 2025
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Apr 2026
|
First version publication date |
03 Apr 2026
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
AGO-OVAR 2.29
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03353831 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
ENGOT: ov-34, EudraCT No.: 2017-000202-37 | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
AGO Research GmbH
|
||
Sponsor organisation address |
Kaiser-Friedrich-Ring 71, Wiesbaden, Germany, 65185
|
||
Public contact |
Study Office, AGO Research GmbH, 0049 2019598120, office-essen@ago-ovar.de
|
||
Scientific contact |
Study Office, AGO Research GmbH, 0049 2019598120, office-essen@ago-ovar.de
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
26 Jan 2024
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
11 Mar 2025
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy compared with placebo plus bevacizumab and chemotherapy in patients with recurrent ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer with 1st or 2nd relapse within 6 months after platinum-based chemotherapy or 3rd relapse.
Co-primary endpoints are overall survival (OS), defined as the time from randomization to death from any cause and progression free survival (PFS), defined as the time from randomization to progressive disease (PD) or death, whichever occurs first. PD is based on investigator assessment using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).
|
||
Protection of trial subjects |
The study was performed in accordance with ethical principles that had their origin in the Declaration of Helsinki and were consistent with International Council for Harmonisation Good Clinical Practices (ICH-GCP).
Written informed consent was obtained from each participant prior to any study-specific procedures. Participants were informed about potential risks and benefits of participation as well as their right to withdraw from the study at any time without any disadvantage.
Safety was closely monitored throughout the study by regular clinical assessments and laboratory evaluations. Adverse events were documented and graded according to CTCAE criteria.
A predefined safety interim analysis to evaluate tolerability was performed after 24 patients had been randomized. Recruitment was temporarily suspended for the purpose of this safety analysis and was only resumed following review of the safety data by the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) and its recommendation to continue the study.
|
||
Background therapy |
All patients received standard background therapy: -- Paclitaxel 80 mg/m² d1, 8,15, 22, q28 days OR - Pegylated Liposomal Doxorubicin: 40 mg/m² d1, q28 days | ||
Evidence for comparator |
The combination of chemotherapy with bevacizumab represents a standard treatment option in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Therefore, bevacizumab in combination with paclitaxel or pegylated liposomal doxorubicin was selected as the standard comparator arm (Arm A). Atezolizumab was added to this standard therapy in the experimental arm (Arm B). To ensure a double-blind design and minimise bias, placebo was added to the standard therapy in Arm A. All patients received active standard treatment. The placebo-controlled design ensured maintenance of blinding and minimised bias in the evaluation of the additional effect of atezolizumab. | ||
Actual start date of recruitment |
10 Sep 2018
|
||
Long term follow-up planned |
Yes
|
||
Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
24 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 122
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 17
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 231
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 10
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 144
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 24
|
||
Worldwide total number of subjects |
574
|
||
EEA total number of subjects |
550
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
338
|
||
From 65 to 84 years |
235
|
||
85 years and over |
1
|
||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
Between September 10, 2018, and July 7, 2022, 780 patients were screened. Of these, 574 patients were randomized at 105 sites in 12 European countries (Germany, France, Spain, Denmark, Sweden, Norway, Finland, Estonia, Lithuania, Belgium, Austria, Switzerland). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Eligible patients underwent a screening period of up to 28 days including verification of inclusion and exclusion criteria, medical history, concomitant medication, physical examination, ECOG performance status, laboratory tests and baseline tumour assessment according to RECIST. Randomisation was performed after confirmation of eligibility. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment period milestones
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects started |
780 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
574 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment subject non-completion reasons
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Other: 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Protocol deviation: 105 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Tissue sample missing: 25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
General condition: 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Death: 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Physician decision: 11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The number of subjects who started the pre-assignment period reflects the number of screened subjects (screened = 775). Not all screened subjects were randomized due to screening failures or withdrawal before randomization. Therefore the number differs from the number of subjects enrolled in the trial (randomized = 574). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Atezolizumab and placebo were double blinded. The study medication was labelled using a unique kit ID number, which was linked to the randomization scheme. The active and placebo kits were presented in the same packaging to ensure blinding of the study medication. The sponsor and its designated representatives (with the exception of personnel responsible for investigational medicinal product supply and randomization procedures) will remain blinded to treatment allocation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Placebo + Bevacizumab + Chemotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days and matching placebo administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously as an infusion every 14 days (q2w).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matching Placebo administered intravenously as an infusion every 14 days (q2w).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapie | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Atezolizumab 840 mg administered intravenously every 14 days and bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously as an infusion every 14 days (q2w).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intrauterine use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Atezolizumab 840 mg administered intravenously as an infusion every 14 days (q2w).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bevacizumab + Chemotherapy
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days and matching placebo administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapie
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Atezolizumab 840 mg administered intravenously every 14 days and bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo + Bevacizumab + Chemotherapy
|
||
Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days and matching placebo administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||
Reporting group title |
Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapie
|
||
Reporting group description |
Atezolizumab 840 mg administered intravenously every 14 days and bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) defined as the time from randomization to death from any cause
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
time from randomization to death from any cause
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio for overall survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Bevacizumab + Chemotherapy v Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapie
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
574
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.06 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
1.01 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from randomization to progressive disease (PD) or death, whichever occurred first. Progressive disease was assessed by the investigators according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Every 9 weeks during the first year, thereafter every 12 weeks until disease progression
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio for progression-free survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Bevacizumab + Chemotherapy v Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapie
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
574
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.12 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.73 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of response (DoR) | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was defined as the time from first documented complete or partial response to progressive disease or death, whichever occurred first. Tumor response and disease progression were assessed by the investigators according to RECIST version 1.1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
from first documented complete or partial response to progressive disease or death, whichever occurs first.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Objective response rate (ORR) | |||||||||
End point description |
Objective response rate was defined as the proportion of patients with a confirmed complete or partial response. Tumor response was assessed by the investigators according to RECIST version 1.1.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Every 9 weeks during the first year, thereafter every 12 weeks until disease progression
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) in the bevacizumab-pretreated subgroup | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) analysed according to prior bevacizumab exposure (yes versus no). OS is defined as the time from randomization to death from any cause.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
time from randomization to death from any cause
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free survival (PFS) in the bevacizumab-pretreated subgroup | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) analysed according to prior bevacizumab exposure (yes versus no). PFS is defined as the time from randomization to progressive disease (PD) or death from any cause, whichever occurs first. PD was assessed by investigators according to RECIST v1.1 criteria.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
Every 9 weeks during the first year, thereafter every 12 weeks until disease progression
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) in the subgroup receiving paclitaxel | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) analysed in the subgroup of patients who received paclitaxel as the planned chemotherapy backbone. OS is defined as the time from randomization to death from any cause.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
time from randomization to death from any cause
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free survival (PFS) in the subgroup receiving paclitaxel | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) analysed in the subgroup of patients who received paclitaxel as the planned chemotherapy backbone. PFS is defined as the time from randomization to progressive disease (PD) or death from any cause, whichever occurred first. Progressive disease was assessed by the investigators according to RECIST version 1.1.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
Every 9 weeks during the first year, thereafter every 12 weeks until disease progression
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
All AEs occurring after study entry (date of informed consent) will be recorded up to 90 days following the last administration of study drug.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
28
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bevacizumab + Chemotherapy
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days and matching placebo administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapie
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Atezolizumab 840 mg administered intravenously every 14 days and bevacizumab 10 mg/kg administered intravenously every 14 days in combination with investigator’s choice chemotherapy consisting of either: • Paclitaxel 80 mg/m² administered intravenously on Days 1, 8, 15 and 22 of each 28-day cycle, or • Pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² administered intravenously on Day 1 of each 28-day cycle. Study treatment continued until disease progression per RECIST 1.1 or for a maximum of 24 months (whatever occurs first), unacceptable toxicity, or patient or investigator decision to discontinue treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
10 Oct 2018 |
- Administrative corrections
- Update of the protocol chapter Safety
- Update procedure of randomization
- Modification of the translational research on blood samples
- Implementation of immune-Response Evaluation Criteria of Solid Tumors (iRECIST)
- Update of the chapter EDC System (eCRF) and Data Management |
||
22 May 2019 |
- Administrative corrections
- Update of chapter reporting of serious adverse events
- Update of guidelines for management of adverse events associated with atezolizumab
- Clarification and Update of immune-Response Evaluation Criteria of Solid Tumors (iRECIST)
- Update of the chapter EDC System (eCRF) and Data Management |
||
09 Jan 2020 |
- Implementation of prospective PD-L1 assessment on tumor samples and PD-L1 tumor status on de novo tumor biopsy (not older than 3 months) as stratification factor for randomization
- Updates to align with IB V15 for Atezolizumab to include the diagnostic criteria and management guidelines for HLH and MAS, removal of SIA and inclusion of HLH and MAS as potential risks for atezolizumab |
||
24 Apr 2020 |
COVID-19 Addendum |
||
13 Jul 2021 |
- Administrative corrections
- Update of recruitment timelines
- Adding the possibility to perform visits on day 8 and 22 of the first cycle by phone for patients treated with PLD
- Addition of exclusion criterion for France
- Modification of exclusion criterion
- Modification of frequency of LVEF and ECG measurements for patients under treatment
- Clarification of frequency of follow-up visits after PD (including follow-up of adverse events)
- Modification of the chapter Benefit/Risk and Ethical Assessment to include a more comprehensive benefit-risk section
- Update of guidelines for management of adverse events associated with atezolizumab to align with IB V17 for atezolizumab
- Addition of possible treatment regime for atezolizumab for patients who has already stopped treatment with bevacizumab and concurrent chemotherapy
- Update to implement methods for handling of missing data
- Update of the chapter EDC-System (eCRF) and Data Management |
||
04 May 2022 |
- Update of guidelines for management of adverse events associated with atezolizumab to align with IB V18 for atezolizumab
- Change of cap for non-informative tissue PD-L1 status to allow all patients to participate after undergoing a biopsy irrespective of PD-L1 status
- Limitation of study treatment to a total duration of 24 months if no other discontinuation criteria are met as there are no data justifying a longer treatment duration and 24 months is in line with similar trials.
- Reduction of sample size from 664 to 550 patients and modification of statistical considerations as smaller sample size for recruitment is sufficient for the primary analysis
- Modification of timing of the additional survival follow-up (previously eventbased, now time-based at 24 months after LPI) to allow the observation of as much events as possible within a predefined time period.
- Deletion of chemotherapy cohort capping as there is no need for a strict capping/uniform distribution of both chemotherapy cohorts.
- Modification of reporting period for (S)AEs (90 days instead of 30 days) as the halflife of atezolizumab is given as 27 days and immune-mediated adverse reactions can occur with a latency of several weeks. |
||
11 Mar 2024 |
- Update of guidelines for management of adverse events associated with atezolizumab to align with IB V19 and corresponding addendum 1 and 2 for atezolizumab.
- Update toxicity management and dose interruptions attributable to bevacizumab to align with IB V31 of bevacizumab |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
|||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/41337696 |
|||
