| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma |
| Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma |
| Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of this study is to show that subcutaneous (SC) administration of daratumumab co-formulated with recombinant human hyaluronidase PH20 (Dara-SC) is non-inferior to intravenous (IV) administration of daratumumab (Dara- IV) in terms of the overall response rate (ORR) and maximum trough concentration (Ctrough). |
¿ Dimostrare che la somministrazione sottocutanea (SC) di daratumumab co-formulato con una ialuronidasi umana ricombinante PH20 (Dara-SC) non ¿ inferiore alla somministrazione per via endovenosa (IV) di daratumumab (Dara-IV) in termini di tasso di risposta globale (ORR)
¿ Dimostrare che Dara-SC ¿ non inferiore a Dara-IV in termini di concentrazione massima a valle (Ctrough) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the pharmacokinetics and immunogenicity of Dara-SC and
Dara-IV
- To evaluate the safety of Dara-SC and Dara-IV
- To evaluate the clinical benefit of Dara-SC and Dara-IV
- To evaluate the immunogenicity of rHuPH20 following Dara-SC administration
- To evaluate patient-reported satisfaction with Dara-SC and Dara-IV |
¿ Valutare la farmacocinetica e l'immunogenicit¿ di Dara-SC e Dara-IV
¿ Valutare la sicurezza di Dara-SC e Dara-IV
¿ Valutare il beneficio terapeutico di Dara-SC e Dara-IV
¿ Valutare l'immunogenicit¿ della ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) in seguito alla somministrazione di Dara-SC
¿ Valutare la soddisfazione riportata dal paziente con Dara-SC e Dara-IV |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with at least 18 years of age
2. Subjects who documented with multiple myeloma as defined by the
criteria below:
a)Multiple myeloma diagnosis according to the IMWG diagnostic criteria
b)Measurable disease at Screening as defined by any of the following:
i) Serum M-protein level =1.0 g/dL or urine M-protein level =200 mg/24 hours; or ii) Light chain multiple myeloma without measurable disease in the serum or the urine:Serum immunoglobulin FLC =10 mg/dL and abnormal serumimmunoglobulin kappa lambda FLC ratio.
3. Evidence of a response (partial response [PR] or better based on investigator’s determination of response by IMWG criteria) to at least 1 prior treatment regimen.
4. Relapsed or refractory disease as defined below:
a) Relapsed disease is defined as an initial response to previous treatment, followed by confirmed PD by IMWG criteria greater than (>) 60 days after cessation of treatment.
b) Refractory disease is defined as less than (<) 25 percent (%) reduction in M-protein or confirmed PD by IMWG criteria during previous treatment or > 60 days after cessation of treatment.
5. Received at least 3 prior lines of therapy including a PI (>= 2 cycles or 2 months of treatment) and an IMiD (>= 2 cycles or 2 months of treatment) in any order during the course of treatment (except for subjects who discontinued either of these treatments due to a severe allergic reaction within the first 2 cycles/months). A single line of therapy may consist of 1 or more agents, and may include induction, hematopoietic stem cell transplantation, and maintenance therapy. Radiotherapy, bisphosphonate, or a single short course of corticosteroids (no more than the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days) would not be considered prior lines of therapy OR Refractory to both a PI and an IMiD. For subjects who have received more than 1 type of PI, their disease must be refractory to the most recent one. Similarly, for those who have received more than 1 type of IMiD, their disease must be refractory to the most recent one.
6. Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance Status score of 0, 1, or 2
7. Subjects who has pretreatment clinical laboratory values meeting the following criteria during the screening phase:
a) Hemoglobin >= 7.5 gram per decilitre (g/dL) (>= 5 millimoles per litre [mmol/L])
b) Absolute neutrophil count >= 1.0 × 10^9/Litre (L)
c) Platelet count >= 50 × 10^9/L
d) Aspartate aminotransferase (AST) <= 2.5 × upper limit of normal (ULN)
e) Alanine aminotransferase (ALT) <= 2.5 × ULN
f) Total bilirubin <= 2.0 × ULN; except in subjects with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome
g) Estimated creatinine clearance > 20 milliletre per minute (mL/min) per 1.73m^2
h) Albumin-corrected serum calcium <=14 mg/dL (<= 3.5 mmol/L) or free ionized calcium <= 6.5 mg/dL (<=1.6 mmol/L).
8. Women of childbearing potential must commit to either abstain continuously from heterosexual sexual intercourse or to use 2 methods of reliable birth control simultaneously.
9. Women of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test at screening within 14 days prior to randomization.
10. Each subject (or their legally acceptable representative) must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study. Subjects must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol, as referenced in the ICF. |
Almeno 18 anni di età.
2. Criterio aggiornato in accordo all’Emendamento 1
2.1. Mieloma multiplo documentato come definito dai seguenti criteri:
• Diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri diagnostici IMWG
• Malattia misurabile allo screening come definito da uno dei seguenti criteri:
¿ Livello di proteina M nel siero =1.0 g / dL o livello di proteina M nelle urine = 200 mg / 24 ore;o Mieloma multiplo a catena leggera senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: immunoglobulina sierica FLC =10 mg / dl e Rapporto immunoglobulina serica kappa lambda FLC anormale.
3. Evidenza di una risposta (PR o meglio basata sulla determinazione della risposta da parte del ricercatore secondo i criteri IMWG) ad almeno un precedente regime di trattamento.
4. Malattia recidivante o refrattaria come definito di seguito:
• La malattia recidivante è definita come una risposta iniziale al trattamento precedente, seguita da PD confermata dai criteri IMWG> 60 giorni dopo la cessazione del trattamento.
• La malattia refrattaria è definita come riduzione <25% di proteina M o confermata PD secondo i criteri IMWG durante il trattamento precedente o =60 giorni dopo la cessazione del trattamento.
5. Ha ricevuto almeno 3 linee precedenti di terapia che includono un PI (=2 cicli o 2 mesi di trattamento) e un IMiD (=2 cicli o 2 mesi di trattamento) in qualsiasi ordine durante il corso del trattamento (ad eccezione di soggetti che hanno interrotto uno di questi trattamenti a causa di una grave reazione allergica nei primi due cicli / mesi). Una singola linea di terapia può essere costituita da 1 o più agenti e può includere l'induzione, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia di mantenimento. La radioterapia, il bisfosfonato o un singolo ciclo corto di corticosteroidi (non più dell'equivalente di desametasone 40 mg / die per 4 giorni) non saranno considerati linee precedenti di terapia.O Refrattario sia a PI che ad IMiD. Per soggetti che hanno ricevuto più di un tipo di PI, la loro malattia deve essere refrattaria rispetto a quella più recente. Allo stesso modo, per coloro che hanno ricevuto più di un tipo di IMiD, la loro malattia deve essere refrattaria rispetto a quella più recente.
6. Punteggio del Performance Status (ECOG) di 0, 1, o 2.
7. Valori di laboratorio clinici prima del trattamento che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening:
a. Emoglobina =7,5 g / dL (=5 mmol / L) (senza trasfusione di RBC entro 7 giorni prima del test di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante);
b. Conta dei neutrofili =1.0 × 109 / L (è consentito il supporto del fattore di crescita precedente);
c. Conta piastrinica = 50 × 109 / L (le trasfusioni non sono consentite entro 7 giorni dalla prova per raggiungere questo valore minimo delle piastrine);
d. Aspartato aminotransferasi (AST) ¿2,5 × limite superiore normale (ULN);
e. Alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 × ULN;
f. Bilirubina totale =2.0 × ULN; Tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è necessaria una bilirubina diretta ¿2.0 × ULN);
g. La clearance della creatinina stimata ¿¿¿mL / min per 1,73 m2
h. Calcio sierico corretto con albumina 14 mg / dL (=3,5 mmol / L) o calcio ionizzato libero 6.5 mg / dL (¿1.6 mmol / L).
8. Le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi da rapporti sessuali eterosessuali o utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su urina o sangue allo screening entro 14 giorni prima della randomizzazione
10. Tutti i soggetti indicante che hanno compreso lo scopo dello studio e le relative procedure e che intendono prendervi parte. I soggetti devono accettare ed essere in grado di conformarsi ai divieti e alle restrizioni di cui al presente protocollo, come indicato nell'ICF. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects who received daratumumab or other anti-CD38 therapies previously.
2. Subjects who received anti-myeloma treatment within 2 weeks or 5 pharmacokinetic half-lives of the treatment, whichever is longer, before the date of randomization.
3. Subjects who received autologous stem cell transplant within 12 weeks before the date of randomization, or the subject has previously received allogeneic stem cell transplant
4. Subjects who has plans to undergo a stem cell transplant prior to progression of disease on this study
5.History of malignancy if all treatment of that malignancy was completed at least 2 years
6. Subjects with clinical signs of meningeal involvement of multiple myeloma.
7. Subjects with either of the following:
a) Known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) is <50% of predicted normal.
b) Known moderate or severe persistent asthma, or a history of asthma within the last 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification
8. Subjects with any of the following:
a)Known to be HIV
b)Known to be hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg]positive,or antibodies to hepatitis B surface or core antigens [antiHBs or antiHBc]with hepatitis B virus [HBV]-DNA quantitation positive).Subjects who are positive for antiHBs or antiHBc must have a negative polymerase chain reaction (PCR) for HBV-DNA quantitation result at screening. Those who are PCR positive will be excluded
c)Known to be seropositive for hepatitisC;
9. Subjects with concurrent medical or psychiatric condition or disease that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study.
10. Subjects with clinically significant cardiac disease, including:
a) Myocardial infarction within 6 months before date of randomization, or unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III-IV).
b) Uncontrolled cardiac arrhythmia (Grade 2 or higher) or clinically significant electrocardiogram (ECG) abnormalities.
c) Screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia's formula >470 msec.
11. Subjects with known allergies, hypersensitivity, or intolerance to any of the study drugs, hyaluronidase, mAbs, human proteins, or their excipients, or known sensitivity to mammalian-derived products.
12. Subjects with plasma cell leukemia (>2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard differential) or Waldenström's macroglobulinemia or POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin changes) or amyloidosis.
13. Subjects with known or suspected of not being able to comply with the study protocol or the subject has any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise their well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
14. Subjects who are pregnant, breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study drug.
15. Subjects who has plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study drug.
16. Subjects who received an investigational drug or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before the planned first dose of study drug
17. Subjects with major surgery within 2 weeks before randomization, or has not fully recovered from an earlier surgery, or has major surgery planned during the time the subject is expected to participate in the study or within 2 weeks after the last dose of study drug administration. Kyphoplasty or vertebroplasty are not considered major surgery.
18. Subjects with plasmap |
1. Ha ricevuto precedentemente daratumumab o altre terapie anti-CD38.
2. Il soggetto ha ricevuto un trattamento anti-mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche dal trattamento, a seconda del periodo più lungo, prima della data della randomizzazione. L'unica eccezione è una terapia urgente con un breve ciclo di corticosteroidi (equivalente a 40 mg /die di desametasone per un massimo di 4 giorni prima del trattamento. Un elenco dei trattamenti anti-mieloma con le corrispondenti emivite farmacocinetiche viene fornito nel Manuale delle procedure del prodotto sperimentale presso il centro (IPPM).
3. Il soggetto ha ricevuto ASCT nelle 12 settimane precedenti la data di randomizzazione oppure ha ricevuto in precedenza un trapianto allogenico di cellule staminali (a prescindere da quando è avvenuto).
4. I soggetti prevedono di sottoporsi a trapianto di cellule staminali prima della progressione della malattia in studio; questi soggetti non dovrebbero essere arruolati per ridurre il rischio di aggravio della malattia prima del trapianto.
5. Criterio aggiornato in accordo all'Emendamento 1
5.1. Ha una storia di tumore maligno a meno che tutti i trattamenti anti-tumorali siano stati completati da almeno 2 anni prima della firma del consenso informato e il paziente non abbia più evidenza della malattia
6. Il soggetto presenta un coinvolgimento meningeo noto del mieloma multiplo.
7. Uno dei seguenti:
a) Malattia polmonare ostruttiva cronica
b) Nota asma moderata o severa, o storia di asma negli ultimi 2 anni, o asma correntemente incontrollata di qualsiasi classificazione. (I soggetti che hanno attualmente un'asma controllata intermittente o asma lieve persistente e controllata sono ammessi a partecipare allo studio.)
8. 1. Criterio aggiornato in accordo all’Emendamento 1
8.1. Alcuni dei seguenti:
a) nota (HIV)
b) Nota epatite B (antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] positivo o anticorpi da epatite B antiHBs o antiHBc con carica virale [HBV]-DNA positiva. . I pazienti che risultano positivi agli antiHBs o antiHBc devono avere una PCR (polymerase chain reaction) per HBV-DNA negativa allo screening. I pazienti con PCR positiva saranno esclusi.nota sieropositività per epatite C
9. Condizione medica o psichiatrica concomitante o malattia che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che a giudizio dello sperimentatore potrebbe constituire un rischio per la partecipazione allo studio.
10. Il soggetto presenta una malattia cardiaca clinicamente significativa, compresi:
a. Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la data della randomizzazione oppure malattia/condizione instabile o incontrollata correlata a o a danno della funzione cardiaca (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la New York Heart Association).
b. Aritmia cardiaca incontrollata (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE], versione 4.03, grado 2 o superiore) oppure anomalie dell'ECG clinicamente significative.
c. ECG a 12 derivazioni allo Screening che mostra un intervallo QT alla baseline corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
11. Note allergie, ipersensibilità, o intolleranza ai farmaci sperimentali, ialuronidasi, anticorpi monoclonali, proteine umane, o i loro eccipienti , oppure una sensibilità nota ai prodotti derivati da cellule mammaliane.
12. Leucemia delle cellule plasmatiche oppure macroglobulinemia di Waldenstrom o sindrome di POEMS oppure amiloidosi.
13. Si sa o si sospetta che il soggetto non è in grado di conformarsi al protocollo dello studiooppure il soggetto presenta una condizione per la quale, secondo il parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel suo migliore interesse oppure potrebbe impedi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• ORR
• Maximum Ctrough |
• Tasso di risposta globale (ORR)
• Ctrough massima |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cycle 3 Day 1 predose |
| prima della dose Ciclo 3/Giorno 1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ Rate of infusion-related reactions (IRRs)
¿ Progression-free survival (PFS)
¿ Rate of very good partial response (VGPR) or better
¿ Rate of complete response (CR) or better
¿ Time to next therapy (TNT)
¿ Overall survival (OS)
¿ Patient-reported satisfaction with therapy
¿ Duration of response
¿ Time to response |
¿ Tasso delle reazioni correlate all'infusione (IRR)
¿ Sopravvivenza senza progressione (PFS)
¿ Tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore
¿ Tasso di risposta completa (CR) o migliore
¿ Tempo alla terapia successiva (TNT)
¿ Sopravvivenza globale (OS)
¿ Soddisfazione riportata dal paziente con la terapia
¿ Durata della risposta
¿ Tempo alla risposta |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| There is no interim analysis planned for the primary or secondary endpoints. Both sets of endpoints will be analyzed 6 months after the last subject has been randomized |
| Non ¿ prevista alcuna analisi intermedia per gli endpoint primari o secondari. Entrambe le serie di endpoint saranno analizzate 6 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| immunogenicit¿ |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Multicentrico |
| Multicenter |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czechia |
| France |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is considered completed approximately 18 months after the last subject is randomized. The sponsor will ensure that subjects benefiting from study treatment can continue to receive treatment after the end of the study. |
| Lo studio dovrebbe concludersi circa 18 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo soggetto. Lo sponsor garantir¿ che i soggetti che beneficeranno del trattamento dello studio potranno continuare a ricevere il trattamento anche dopo la fine dello stesso. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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