E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary arterial hypertension |
Hipertensión arterial pulmonar. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary arterial hypertension |
Hipertensión arterial pulmonar |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064911 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10077739 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension WHO functional class I |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10077729 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension WHO functional class III |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10077740 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension WHO functional class II |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate changes in the pulmonary hemodynamics after single IV doses of GSK2586881 administered to participants with PAH receiving background PAH therapy. |
Evaluar los cambios en la hemodinámica pulmonar tras una única dosis i.v. de GSK2586881 administrada a los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of single IV doses of GSK2586881 administered to participants with PAH receiving background PAH therapy. -To evaluate the effect of single IV doses of GSK2586881 on RAS peptide responses in participants with PAH receiving background PAH therapy. -To evaluate the effect on biomarkers of disease activity after single IV doses of GSK2586881 administered to participants with PAH receiving background PAH therapy. -To evaluate the pharmacokinetics of GSK2586881 after single IV doses of GSK2586881 in participants with PAH receiving background PAH therapy. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de una única dosis i.v. de GSK2586881 administrada a los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP. - Evaluar el efecto de una única dosis i.v. de GSK2586881 sobre las respuestas de los péptidos del RAS en los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP. - Evaluar el efecto sobre los biomarcadores de la actividad de la enfermedad tras una única dosis i.v. de GSK2586881 administrada a los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP. - Evaluar la farmacocinética (FC) de GSK2586881 tras una única dosis i.v. de GSK2586881 en los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply: Age 1. Participant must be between 18-75 years of age (inclusive), at the time of signing the informed consent Type of Participant and Disease Characteristics 2. Documented diagnosis of PAH, defined as mPAP > 25 mmHg and PWP ≤ 15 mmHg. 3. IPAH, HPAH, or PAH associated with collagen vascular disease, repaired congenital heart disease, or appetite suppressant use. - Note: Those with portopulmonary hypertension or PVOD are not eligible for the study 4. World Health Organization (WHO) functional class I, II, or III, stable for at least 8 weeks prior to enrollment. 5. Hemodynamically stable on background therapy without evidence of right heart failure (historic data). 6. Six minute walk (6MW) distance, as performed at screening or within 6 months prior to screening, of > 100 meters 7. Mean BP of >60 mmHg 8. Receiving stable doses of one or more medications that are approved for treatment of PAH, including endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase 5 inhibitors, and/or prostanoids/prostacyclin receptor agonists, for a minimum of 12 consecutive weeks before enrollment. NOTE: Anticoagulant therapy can be adjusted according to target INR 9. Diuretic dose stable for 8 weeks. Weight 10. Body weight <90 kg and body mass index (BMI) within the range 18-30 kg/m2 (inclusive). Sex 11. Male and/or female (following confirmation of negative pregnancy test for WOCBP). Women who are pregnant or breastfeeding are excluded. Informed Consent 12. Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 3 (within the protocol) which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol. |
Edad 1. Los participantes deben tener entre 18 y 75 años (ambos inclusive) en el momento de la firma del consentimiento informado. Tipo de participantes y características de la enfermedad 2. Diagnóstico documentado de HAP, que se define como PAPm >25 mmHg y PEP <=15 mmHg. 3. HAPI, HAPH o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita reparada o uso de supresores del apetito. Nota: Aquellos con hipertensión portopulmonar o EVOP no son elegibles para el estudio. 4. Clase funcional I, II o III según la Organización Mundial de la Salud (OMS), estable durante un mínimo de 8 semanas antes de la inclusión. 5. Hemodinámicamente estable con tratamiento de base sin indicios de insuficiencia cardiaca derecha (datos históricos). 6. Distancia en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M) de >100 metros, en la selección o en los 6 meses previos a la selección. 7. PA media >60 mmHg 8. Tratamiento con dosis estables de uno o más fármacos autorizados para la HAP, incluyendo antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y/o agonistas del receptor de prostanoides/prostaciclinas, durante un mínimo de 12 semanas consecutivas antes de la inclusión. NOTA: La terapia con anticoagulantes se puede ajustar conforme al objetivo INR. 9. Dosis de diurético estable durante 8 semanas. Peso 10. Peso corporal <90 kg e índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 (ambos inclusive). Sexo 11. Varón y/o mujer (tras confirmación con una prueba de embarazo negativa en MEF). Se excluirán las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Consentimiento informado 12. Con capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado, tal y como se describe en el Apéndice 3, lo que incluye el cumplimiento con los requisitos y restricciones dispuestas en el CI y en este protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply: Medical Conditions 1. History of systemic hypotension, defined as systolic BP <90 mmHg and/or diastolic BP <50 mmHg. 2. Hospitalization for PAH associated deterioration in the previous 6 months. 3. Any additional medical condition, serious intercurrent illness, or other extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, may significantly interfere with study compliance, including all prescribed evaluations and follow-up activities. Concurrent disease or condition that may interfere with study participation or safety include bleeding disorders, arrhythmia, organ transplant, organ failure, current neoplasm, poorly controlled diabetes mellitus, and serious neurological disorders. 4. Complex unrepaired congenital heart disease. 5. Subjects with Eisenmenger physiology. 6. Alanine transferase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN). 7. Bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%). 8. Current or chronic history of liver disease, or known hepatic or biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones). 9. Estimated glomerular-filtration-rate (eGFR) <60mL/min/1.73m2. 10. QTc >480 msec or QTc > 500 msec in participants with bundle branch block. NOTES: -The QTc is the QT interval corrected for heart rate according to Bazett’s formula (QTcB), Fridericia’s formula (QTcF), and/or another method. It is either machineread or manually over-read. -The specific formula used to determine eligibility and discontinuation for an individual participant should be determined prior to initiation of the study. In other words, several different formulas cannot be used to calculate the QTc for an individual participant and then the lowest QTc value used to include or discontinue the participant from the trial. 11. Any bleeding concerns as evidenced by INR >1.5 (in participants not receiving anticoagulation therapy) or platelet count <80,000. 12. Hb <10 g/dL Prior/Concomitant Therapy 13. Sensitivity to any of the study treatments, or components thereof, or drug or other allergy that, in the opinion of the investigator or Medical Monitor, contraindicates participation in the study. 14. Any use of an ACE inhibitor or angiotensin receptor blocker within 14 days prior to dosing. Therapy can be stopped to enable inclusion if deemed safe by the participant’s treating physician. Prior/Concurrent Clinical Study Experience 15. Use of any investigational product (IP) or device within 30 days prior to dosing, or known requirement for any investigational agent prior to completion of all scheduled study assessments. Diagnostic assessments 16. Positive HIV antibody test. 17. Presence of Hepatitis B surface antigen (HBsAg) at screening. 18. Positive Hepatitis C antibody test result at screening or within 3 months prior to starting study treatment. -NOTE: Participants with positive Hepatitis C antibody due to prior resolved disease can be enrolled, only if a confirmatory negative Hepatitis C ribonucleic acid (RNA) test is obtained. 19. Positive Hepatitis C RNA test result at screening or within 3 months prior to first dose of study treatment. -NOTE: Test is optional and participants with negative Hepatitis C antibody test are not required to also undergo Hepatitis C RNA testing. Other Exclusions 20. Participation in the study would result in loss of blood or blood products in excess of 300mL within 65 days. 21. Exposure to more than 4 new chemical entities within 12 months prior to the first dosing day. 22. A known or suspected history of alcohol or drug abuse within the 2 years prior to screening 23. Unable to refrain from smoking during the in-house treatment period. |
Los participantes se excluirán del estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios: Afecciones médicas 1. Antecedentes de hipotensión sistémica, definida como PA sistólica <90 mmHg y/o PA diastólica <50 mmHg. 2. Hospitalización por HAP asociada a deterioro en los 6 meses previos. 3. Cualquier afección médica adicional, enfermedad intercurrente grave u otra circunstancia extenuante que, en opinión del investigador, pueda interferir de manera significativa con el cumplimiento del estudio, incluyendo todas las evaluaciones prescritas y actividades de seguimiento. Entre las enfermedades concurrentes o afecciones que pueden interferir con la participación en el estudio o la seguridad se incluyen: trastornos hemorrágicos, arritmia, trasplante de órganos, fallo orgánico, neoplasia actual, diabetes mellitus mal controlada, y trastornos neurológicos graves. 4. Cardiopatía congénita compleja no reparada 5. Sujetos con síndrome de Eisenmenger. 6. Alanina transferasa (ALT) >2 x límite superior del normal (LSN). 7. Bilirrubina >1,5 x LSN (se permite bilirrubina aislada >1,5 x LSN si se realiza el fraccionamiento de la bilirrubina, y la bilirrubina directa <35%). 8. Antecedentes o presencia de hepatopatía crónica o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos). 9. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1,73 m2. 10. QTc >480 mseg o QTc >500 mseg en participantes con bloqueo de rama. NOTAS: QTc es el intervalo QT corregido por la frecuencia cardiaca según la fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) y/u otro método. Se determina con una lectura del aparato o manual. La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la retirada de cada sujeto se establecerá antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden utilizar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc de cada participante, y después utilizar el valor de QTc más bajo para incluir o retirar a un participante del ensayo. 11. Cualquier problema hemorrágico evidenciado por un INR >1,5 (en participantes que no reciben terapia anticoagulante) o recuento plaquetario <80.000. 12. Hb <10 g/dL. Tratamiento previo/concomitante 13. Sensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o a sus componentes o fármacos u otras alergias que, en opinión del investigador o Monitor Médico, contraindican la participación en el estudio. 14. Cualquier uso de un inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de la angiotensina en los 14 días previos a la administración. El tratamiento se puede interrumpir para permitir la inclusión si el médico del participante lo considera seguro. Experiencia del estudio clínico actual/previo 15. Uso de cualquier producto en investigación (PI) o dispositivo en los 30 días previos a la administración, o requisito conocido para cualquier agente en investigación con anterioridad a la finalización de todas las evaluaciones del estudio programadas. Evaluaciones diagnósticas 16. Prueba de anticuerpos de VIH positiva. 17. Presencia de antígenos de superficie del virus de hepatitis B (AgHB) en la selección. 18. Resultado positivo en la prueba de anticuerpos de hepatitis C en la selección o en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: Se pueden incluir participantes con un resultado positivo para anticuerpos de hepatitis C debido a una enfermedad previa resuelta, solo si se obtiene un resultado negativo en la prueba confirmatoria de ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C. 19. Resultado positivo en la prueba de ARN de hepatitis C en la selección o en los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: La prueba es opcional y los participantes con un resultado negativo en la prueba de anticuerpos de hepatitis C no necesitan someterse a análisis del ARN de hepatitis C. Otras exclusiones 20. La participación en el estudio dará lugar a una pérdida de sangre o hemoderivados en exceso de 300 mL en 65 días. 21. Exposición a más de 4 entidades químicas nuevas en los 12 meses previos al primer día de administración. 22. Antecedentes conocidos o sospecha de consumo de bebidas alcohólicas o abuso de drogas en los 2 años previos a la selección. 23. Incapacidad de abstenerse de fumar durante el periodo de tratamiento en el hospital. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change from baseline in pulmonary vascular resistance (PVR), cardiac output (CO) and mean pulmonary artery pressure (mPAP), as data permit |
Cambios frente al valor basal en la resistencia vascular pulmonar (RVP), gasto cardiaco (GC) y presión arterial pulmonar media (PAPm), según lo permitan los datos |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
0, 1h, 2h, 4h |
0, 1h, 2h, 4h |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Adverse events (AE), clinical laboratory values, vital signs, ECG, pulse oximetry and immunogenicity. -Change from baseline of RAS peptides (e.g. Ang II, Ang(1-7), Ang(1-5), transpulmonary gradient of AngII/Ang (1-7) ratio). -Change from baseline in NT pro-BNP, NO and cardiac troponin I. -Plasma concentrations of GSK2586881 and derived PK parameters. |
- Acontecimientos adversos (AA), valores analíticos clínicos, signos vitales, electrocardiogramas (ECG), pulsioximetría e inmunogenicidad. - Cambios frente al valor basal de los péptidos del RAS (p. ej., Ang II, Ang(1-7), Ang(1-5), gradiente transpulmonar de la relación Ang II/Ang(1-7)). - Cambios frente al valor basal en pro-BNP-NT, NO y troponina cardiaca I. - Concentraciones plasmáticas de GSK2586881 y parámetros FC derivados. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• 0.08h • 0.5h • 1h • 2h • 4h • 8h • 24h • 7-14 days after dose, • immunogenicity also collected at 28 +/- 3 days after dose |
• 0.08h • 0.5h • 1h • 2h • 4h • 8h • 24h • 7-14 días despues de la dosis, • inmunogenicidad también recogida a los 28 +/- 3 días después de la dosis |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |