Clinical Trial Results:
Phase 3, Open-Label, Single-Arm, Single-Dose Gene Replacement Therapy Clinical Trial for Patients with Spinal Muscular Atrophy Type 1 with One or Two SMN2 Copies Delivering AVXS-101 by Intravenous Infusion
Summary
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EudraCT number |
2017-000266-29 |
Trial protocol |
GB FR SE BE ES NL IT |
Global end of trial date |
11 Sep 2020
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
25 Mar 2021
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First version publication date |
25 Mar 2021
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Other versions |
v2 , v3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AVXS-101-CL-302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03461289 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Study Acronym: STR1VE-EU | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Gene Therapies, Inc
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Sponsor organisation address |
2275 Half Day Road , Bannockburn, IL , United States, 60015
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Public contact |
EMEA Medical Information, Novartis Gene Therapies EU Limited., +353 (1) 566-2364, medinfoemea.gtx@novartis.com
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Scientific contact |
EMEA Medical Information, Novartis Gene Therapies EU Limited., +353 (1) 566-2364, medinfoemea.gtx@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-002168-PIP01-17 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Sep 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 Sep 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Sep 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective was to determine efficacy by demonstrating achievement of developmental milestone of sitting without support for at least 10 seconds up to 18 months of age as assessed by World Health Organization (WHO) Motor Developmental Milestones.
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Protection of trial subjects |
The trial was performed in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and was consistent with ICH/GCP, applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Aug 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
15 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 23
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Worldwide total number of subjects |
33
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EEA total number of subjects |
29
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
33
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 33 participants took part in the trial in the United Kingdom, Italy, France and Belgium between August 2018 and September 2020. | ||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants were screened up to 30 days before gene replacement therapy. | ||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
Arms
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Arm title
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Onasemnogene abeparvovec-xioi | ||||||||||
Arm description |
Participants received a single dose of onasemnogene abeparvovec-xioi administered as an intravenous (IV) infusion on Day 1 of the overall study. | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
Onasemnogene abeparvovec-xioi
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Onasemnogene abeparvovec-xioi was administered via an IV infusion over 60 minutes at a dose of 1.1 × 10^14 vg/kg (vector genome per kilogram).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Study
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Onasemnogene abeparvovec-xioi
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Reporting group description |
Participants received a single dose of onasemnogene abeparvovec-xioi administered as an intravenous (IV) infusion on Day 1 of the overall study. |
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End point title |
Number of Participants Who Achieve Independent Sitting for at Least 10 Seconds [1] | ||||||
End point description |
Independent sitting is defined by the World Health Organization Multicentre Growth Reference Study, confirmed by video recording, as a participant who sits up straight with head erect for at least 10 seconds; participant does not use arms or hands to balance body or support position.
The analysis population was the Intent-to-Treat (ITT) population which consisted of symptomatic patients with bi-allelic deletion of SMN1 (exon 7/8 common homozygous deletions) and 2 copies of SMN2 without the known gene modifier mutation (c.859G>C) who received an IV infusion of Onasemnogene abeparvovec-xioi at less than 180 days of age.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Study Day 1 up to 18 Months of Age Visit
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As this was a single arm study, no comparative statistical analysis was planned. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Event-Free Survival at 14 Months of Age | ||||||
End point description |
Event-free survival at 14 months of age was defined by avoidance of the combined endpoint of either (a) death or (b) permanent ventilation, defined as requirement of tracheostomy or ≥16 hours of respiratory assistance per day (includes non-invasive ventilatory support) continuously for ≥14 days in the absence of an acute reversible illness, excluding perioperative ventilation. Permanent ventilation, so defined, is considered a surrogate for death.
The observed proportion surviving in the AVXS-101-CL-302 study were compared to the natural history data of The Pediatric Neuromuscular Clinical Research (PNCR) network natural history study, using a 2-sided Fisher’s Exact test, along with the corresponding 95% confidence intervals.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Study Day 1 up to 14 Months of Age Visit
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 up to 30 days after the 18 months of age visit (up to a maximum of 17 months)
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Adverse event reporting additional description |
Non-serious treatment emergent AEs were collected from Day 1 until 18 months of age visit.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Onasemnogene abeparvovec-xioi
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Reporting group description |
Participants received a single dose of Onasemnogene abeparvovec-xioi administered as an intravenous (IV) infusion on Day 1 of the overall study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Dec 2017 |
The following updates were made:
• Addition of cardiac enzyme (CK-MB) monitoring
• Added exclusion criterion for patients < 35 weeks gestational age at the time of birth
• Updated Phase 1 study results added
• Clarified wording related to autopsy and post-mortem tissue/organ collection
• Updated until dose terminology based upon improved analytical method (ddPCR) with AveXis GMP product
• Revised timepoints for laboratory assessments to allow for blood volume required for CK-MB monitoring
• Added length of time for which mother should discontinue breastfeeding in instance of positive antibody titers.
• Updated section on saliva, urine, and stool collection to reflect most recent viral shedding data
• Minor clarifications and corrections were made to the overall document |
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09 Jan 2018 |
The following updates were made:
• An administrative change to correct a discrepancy in capillary blood gas timepoint. |
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04 Oct 2018 |
The following updates were made:
• Included recent Good Laboratory Practice (GLP) toxicology data
• Added benefit/risk language from the Investigator Brochure
• Updated onasemnogene abeparvovec-xioi infusion time to 60 minutes from 30-60 minutes.
• Added language to allow for prednisolone equivalent
• Deleted option for dilution of onasemnogene abeparvovec-xioi with normal saline
• Updated schedule and timing of 12-Lead ECGs and echocardiograms
• Added 24-hour Holter monitoring
• Added Troponin I assessment
• Updated immunology testing to remove ELISpot
• Adjusted amount of blood volume required for laboratory assessments
• Clarified collection of CK-MB and Troponin I relevant to enrollment
• Added Pharmacovigilance reporting
• Included an additional reference |
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17 May 2019 |
Protocol was updated but not implemented at sites. |
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31 Jul 2019 |
Protocol was updated but not implemented at sites. |
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26 Nov 2019 |
The following updates were made:
• Removal of Safety Objective to determine the safety of onasemnogene abeparvovec-xioi based on the development of unacceptable toxicity
• Amended description of the role of the DSMB/DMC, timing and schedule of reviews, and recommendations and notification to regulatory authorities, as described in the DSMB/DMC Charter
• Revised safety endpoints and analysis description
• Risk language updated to include description of non-human primate (NHP) intrathecal study findings and the potential risk of neuronal toxicity following IT administration of onasemnogene abeparvovec-xioi
• Detailed and age appropriate sensory testing added to be performed at each visit and any clinically significant abnormal finding recorded as an adverse event
• Non-invasive ventilatory support usage recorded in the electronic Case Report Form (eCRF) to assist with identification of survival endpoints
• All adverse events that occur after signing the informed consent through to the last trial visit collected and recorded in the eCRF
• All SAEs (related and unrelated) recorded after signing of the consent form through 30 days after the last study visit
• Trial enrolment not interrupted should any patient experience an unanticipated Grade 3 or higher related adverse event, pending DSMB/DMC review
• Unanticipated Grade 3 or higher related adverse events will not be reported within 24 hours, unless they are adverse events of special interest (AESIs) or serious adverse events (SAEs)
• AESIs, such as hepatotoxicity, thrombocytopenia, cardiac adverse events and sensory abnormalities potentially due to dorsal root ganglia inflammation are included/defined and the reporting requirements clarified
• Elective procedures or minor surgeries where hospitalisation is required, should not be reported as SAE
• Updated schedule of assessments and references. |
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25 Jun 2020 |
The following updates were made:
• Insertion of new language to address the impact of COVID-19 on trial conduct
• Key Contact Information and additional study contact information updated as part of administrative changes
• Addition of abbreviations and definitions of terms
• Application of consistent definition of primary endpoint and exploratory endpoints
• Clarification of the collection and central review of videos of efficacy parameters
• Insertion of specific safety reporting requirements of the French Competent Authority
• Insertion of Hy’s Law Criteria
• Clarification and correction of statistical analysis definitions |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |